Дайджест №19 (декабрь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. Эффективность и безопасность акорамидиса при транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии

Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy
J.D. Gillmore et al.
New England Journal of Medicine 2024, 390, 132-142

Амилоидоз – редкое заболевание, вызванное отложением неправильно свернутых фибриллярных белков, вызывающее морфологические и функциональные изменения в инфильтрированных тканях. Общей чертой амилоидогенных белков является тенденция выстраиваться в виде антипараллельных бета-складчатых листов. Листы организуются в жесткие, неразветвленные фибриллы, которые откладываются и механически разрушают или деформируют сердце, печень, почки, нервную систему и желудочно-кишечный тракт. В ряде случаев может быть локальное поражение структур сердца, например, предсердий, чаще поражение сердца является частью системной (генерализованной) патологии. Более 40 различных белков-предшественников могут подвергаться существенной молекулярной трансформации с образованием амилоидных фибрилл, но большинство случаев кардиомиопатии обусловлено накоплением белка транстиретина. Транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия – заболевание, при котором тетрамеры белка транстиретина дестабилизируются, распадаются на нестабильные мономеры и откладываются в виде амилоидных фибрилл в миокарде. Одной из стратегий борьбы с этим заболеванием является повышение стабильности молекул транстиретина. 22 ноября 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило препарат акорамидис (Attruby) для лечения транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии. Препарат стабилизирует молекулы транстиретина и препятствует отложению амилоидных фибрилл в миокарде. Акорамидис является высокоаффинным стабилизатором транстиретина, который действует, ингибируя диссоциацию тетрамерного транстиретина и приводит к более чем 90%-ной стабилизации. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 приняли участие пациенты в возрасте от 18 до 90 лет с диагностированной транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией и клинической сердечной недостаточностью с госпитализацией в анамнезе или сердечной недостаточностью, при которой потребовалось лечение диуретиками. Были отобраны 632 пациента (90,2% мужчин). Из них 421 человек попал в группу, получающую акорамидис, а 211 – в группу плацебо. Средний возраст участников составил 77 лет. Опытная группа получала гидрохлорид акорамидиса по 800 мг дважды в день в течение 30 месяцев (2,5 года). Применение препарата в течение 30 месяцев способствовало значимому улучшению выживаемости и снижению частоты госпитализаций, связанных с исследуемым заболеванием. Частота нежелательных явлений была практически одинаковой в двух группах. Но в группе акорамидиса было зафиксировано меньше серьезных нежелательных явлений – 54,6% против 64,9% в группе плацебо. Эти данные подтверждают использование акорамидиса как эффективного и безопасного варианта лечения пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией.

2. Ландиолол для лечения впервые выявленной фибрилляции предсердий в отделениях интенсивной терапии: систематический обзор

Landiolol for Treatment of New-Onset Atrial Fibrillation in Critical Care: A Systematic Review
Journal of Clinical Medicine 2024, 13, 2951

Наджелудочковые тахикардии (включая мерцательную аритмию и фибрилляцию предсердий) могут возникать как у пациентов с сердечными заболеваниями, так и без них. Поскольку они могут нарушать функцию сердца, приводя к острым сердечно-сосудистым проблемам, они требуют немедленной медицинской помощи. Ландиолол – это селективный блокатор бета-1-адренорецепторов сверхкороткого действия, который характеризуется быстрым началом действия и быстрым снижением частоты сердечных сокращений без значительного снижения артериального давления. Ландиолол превосходит другие короткодействующие и селективные бета-блокаторы, такие как эсмолол. Он предназначен для использования в отделениях неотложной помощи, кардиореанимации, операционных и интенсивной терапии. Препарат также используется в неотложных состояниях и для краткосрочного лечения в отделениях интенсивной терапии. Поэтому он не предназначен для лечения хронических сердечных аритмий. Он зарегистрирован в Европе для лечения наджелудочковой тахикардии, включая мерцательную аритмию или фибрилляцию предсердий, а также для лечения некомпенсаторной синусовой тахикардии. 22 ноября 2024 г. FDA одобрило ландиолол (Rapiblek) в условиях интенсивной терапии в больнице для лечения тяжелого сердечного заболевания – наджелудочковой тахикардии (мерцательной аритмии и фибрилляции предсердий). Одобрение было основано на данных 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. В общей сложности 317 взрослых пациентов с наджелудочковой тахикардией лечились ландиололом. Частота сердечных сокращений снизилась у 40–90 % пациентов, получавших лечение, в течение примерно 10 минут по сравнению с 0–11 % пациентов, получавших плацебо. Снижение частоты сердечных сокращений определялось как снижение частоты сердечных сокращений >20 % или частота сердечных сокращений <100 ударов в минуту или, по крайней мере, периодическое прекращение аритмии. Инфузионная доза ландиолола в этих исследованиях варьировалась от 9,3 до 74,6 мкг/кг/мин. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях нежелательные явления наблюдались у 9,9% пациентов, получавших лечение ландиололом (основным нежелательным явлением была гипотония), против 1% у пациентов, получавших плацебо. Ландиолол, новый селективный блокатор бета-1-адренорецепторов ультракороткого действия, показывает многообещающие результаты в различных клинических сценариях, начиная от сердечных и несердечных операций до профилактики и лечения фибрилляции предсердий при наличии сердечной недостаточности или сепсиса. Хотя его ультракороткодействующий механизм обеспечивает преимущества в определенных условиях, тщательное рассмотрение потенциальных побочных эффектов имеет существенное значение. Необходимы дальнейшие исследования для изучения его противовоспалительных эффектов и полного понимания его роли в профилактике фибрилляции предсердий. Несмотря на определенные проблемы, ландиолол представляет собой ценный инструмент для лечения определенных сердечных заболеваний в клинической практике.

3. Молекулярные механизмы и терапевтический потенциал лития при болезни Альцгеймера: повторное использование старого класса препаратов

Molecular mechanisms and therapeutic potential of lithium in Alzheimer’s disease: repurposing an old class of drugs
Yanxin Shen et al.
Frontiers in Pharmacology 2024, 15, 1408462

Болезнь Альцгеймера – это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся снижением когнитивных функций и потерей памяти. Болезнь Альцгеймера является преобладающей причиной деменции, на которую приходится примерно 60–80% всех случаев. Люди с болезнью Альцгеймера обычно испытывают прогрессирующую потерю памяти, трудности в обучении, психические и поведенческие изменения и нарушения в повседневной деятельности. Несмотря на обширные исследования болезни Альцгеймера, ее патогенез остается плохо изученным и до сих пор не найдено радикального лечения. Отличительные нейропатологические признаки болезни Альцгеймера в настоящее время включают внеклеточное отложение бляшек бета-амилоида и внутринейрональные нейрофибриллярные клубки. Кроме того, патофизиология болезни Альцгеймера включает дегенерацию холинергических нейронов, митохондриальную дисфункцию, воспаление, окислительный стресс и нарушения гомеостаза кальция. Фармакологические вмешательства могут обеспечить лишь умеренное симптоматическое облегчение. Современные методы лечения болезни Альцгеймера в основном включают использование ингибиторов ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, для легкой и умеренной деменции и антагонистов рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты, такие как мемантин, для умеренной и тяжелой деменции. Соли лития одобрены FDA для лечения маниакальных эпизодов и биполярного расстройства. Отмечается, что литий имеет потенциал для воздействия на несколько патологических событий при болезни Альцгеймера, о чем свидетельствуют многообещающие результаты доклинических и клинических испытаний. Доклинические исследования показали, что литий может снижать отложение бета-амилоида и фосфорилирование тау-белка, регулировать воспаление, окислительный стресс, поддерживать митохондриальный гомеостаз и улучшать когнитивную функцию. Клинические исследования продемонстрировали, что терапия литием может снизить риск болезни Альцгеймера, остановить прогрессирование ранней стадии болезни Альцгеймера и поддерживать когнитивную стабильность в течение длительных периодов. Нанолитий (NanoLithium NP03) – это новый экспериментальный продукт, который инкапсулирует цитрат лития, используя инновационную технологию доставки лекарств. Текущее клиническое исследование NanoLithium NP03 представляет собой проспективное, многоцентровое, рандомизированное (1:1), плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах, за которым следует открытое исследование, разработанное для оценки клинической безопасности и эффективности нанолития у пациентов с легкой и тяжелой степенью болезни Альцгеймера. 68 пациентов были включены в исследование и рандомизированы для получения либо исследуемого препарата (NanoLithium NP03), либо плацебо, по 34 субъекта в каждой группе. Исследование состояло из 12-недельной двойной слепой фазы, за которой следовала 36-недельная открытая фаза. Результаты исследования продемонстрировали, что лечение литием приводит к значительным улучшениям когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с теми, кто получал плацебо. Ожидается, что будущие исследования в области терапии литием предоставят более эффективные и персонализированные терапевтические стратегии для пациентов с болезнью Альцгеймера, которые могут задержать прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни.

4. Митохондриальная ДНК и воспаление при болезни Альцгеймера

Mitochondrial DNA and Inflammation in Alzheimer’s Disease
Giacoma Galizzi et al.
Current Issues in Molecular Biology 2023, 45(11), 8586-8606

Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением бета-амилоидных бляшек и гиперфосфорилированных тау-нейрофибриллярных клубков в головном мозге, что приводит к прогрессирующей гибели нейронов и синаптической дисфункции. Нейровоспаление и митохондриальные дисфункция, включающая повреждение митохондрий и дисфункциональную митофагию, в настоящее время считаются критическими компонентами патогенеза болезни Альцгеймера. Митохондриальная дисфункция может привести к высвобождению молекул, связанных с повреждением митохондрий, которые распознаются микроглиальными иммунными рецепторами и способствуют прогрессированию нейровоспаления. С другой стороны, воспалительные молекулы, выделяемые глиальными клетками, могут влиять и регулировать функцию митохондрий. Нейровоспаление – это защитная реакция мозга на вредные раздражители различного характера, такие как инфекции, травмы, агрегация и накопление белков. Вначале нейровоспалительная реакция оказывает защитное действие за счет ее способности удалять клеточные шлаки и способствовать регенерации тканей. В долгосрочной перспективе вместо этого сохраняется хроническое нейровоспалительное состояние с длительным высвобождением провоспалительные медиаторов, которые могут вызывать синаптическую дисфункцию и гибель нейронов. Таким образом, нейровоспаление может участвовать в развитии нейродегенеративных заболеваний. Более глубокое понимание этих механизмов может помочь идентифицировать биомаркеры и молекулярные мишени, полезные для лечения нейродегенеративных заболеваний. Гидралазин использовался для лечения высокого кровяного давления и был одобрен FDA. Доклинические исследования показали, что гидралазин уменьшает неправильное сворачивание бета-амилоида, окислительное повреждение липидов и нейротоксичность. В настоящее время эффективность гидралазина против болезни Альцгеймера оценивается в рандомизированном клиническом исследовании на пациентах с ранней стадией болезни Альцгеймера, которые принимают один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин или галантамин). Клиническое исследование фазы 3 оценивает эффективность гидралазина на пациентах с ранней стадией болезни Альцгеймера, принимающих один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин или галантамин). Исследование включает сравнение эффектов гидралазина в дозе 75 мг с плацебо у пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Мелатонин обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами и устраняет митохондриальную дисфункцию. В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании участвовали 80 амбулаторных пациентов с легкой и средней степенью тяжести болезни Альцгеймера в возрасте от 50 до 85 лет. Начальная фаза включала лечение плацебо в течение двух недель. Затем пациенты были распределены в соотношении 1:1 для терапии 2 мг мелатонина пролонгированного действия или плацебо каждую ночь в течение 24 недель с последующим приемом плацебо в течение двух недель. Пациенты в группе лечения показали значительное улучшение когнитивных способностей по сравнению с теми, кто принимал плацебо. В обзоре сделан вывод, что необходимо расширять исследования по нейровоспалению с целью создания основы для будущих терапевтических подходов широкого спектра действия.

5. Новые фармакологические подходы к лечению болезни Хантингтона

Emerging pharmacological approaches for Huntington’s disease
Kuldeep Singh et al.
European Journal of Pharmacology 2024, 980, 176873

Болезнь Хантингтона является передающимся по наследству по аутосомно-доминантному типу заболеванием, которое приводит к нейродегенерации, которая в свою очередь приводит к психическим, моторным и когнитивным симптомам. Хотя психические симптомы могут меняться с течением времени, двигательные и когнитивные нарушения предсказуемо ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Таким образом, у пациентов с болезнью Хантингтона заболевание вызывает прогрессирующую утрату функциональной независимости и повышенную зависимость от опекунов. Первоначальные симптомы болезни Хантингтона могут возникнуть в любом возрасте, от детства до старости, средний возраст начала болезни около 45 лет, за которым следует неотвратимое прогрессирование заболевания. У пациентов с болезнью Хантингтона выявлена выраженная дегенерация нейронов полосатого тела и коры головного мозга, а также потеря популяций нейронов в ряде других областей мозга. Лечение заболевания остается серьезной клинической проблемой. По неполной статистике более 60 препаратов или комбинаций препаратов за последние два десятилетия начали клинические испытания для терапии болезни Хантингтона. На сегодняшний день ни одно клиническое исследование не выявило лекарств, успешно модифицирующих течение заболевания. В результате лечение остается в первую очередь симптоматическим, с текущими вариантами, направленными на управление двигательными, когнитивными и психическими симптомами с целью улучшения качества жизни пациентов. Лаквинимод представляет собой пероральное производное карбоксамида, используемое для лечения рассеянного склероза. В фазе 3 клинического исследования было обнаружено, что лаквинимод подавляет высвобождение множественных провоспалительных цитокинов, что указывает на его потенциал для уменьшения нейровоспаления, которое является ключевым компонентом в патогенезе болезни Хантингтона. Клинические испытания лаквинимода (1/2/3 капсулы по 0,5 мг – всего 0,5/1,0/1,5 мг лаквинимода и 1 капсула соответствующего плацебо, перорально один раз в день в течение 52 недель) было проведено с участием 352 пациентов с болезнью Хантингтона и показали, что лаквинимод умеренно улучшал двигательные функции и снижал уровень нейровоспаления. Нилотиниб является мощным ингибитором тирозинкиназы, который повышает уровень дофамина, а также подавляет нейровоспалительные процессы, оказывая тем самым нейропротекторное действие. По итогам клинического испытания с участием 10 пациентов с болезнью Хантингтона, которым ежедневно вводили 150 мг нилотиниба в течение 3 месяцев для оценки его безопасности, переносимости и эффективности, влияние нилотиниба на пациентов с болезнью Хантингтона признано положительным. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения болезни Хантингтона (рисперидон, фенилбутират натрия, BN82451 и др.).

6. Навигация по лабиринту болезни Альцгеймера путем изучения BACE1: открытие, текущий сценарий и будущие перспективы

Navigating the Maze of Alzheimer’s disease by exploring BACE1: Discovery, current scenario, and future prospects
Faiza Iram et al.
Ageing Research Reviews 2024, 98, 102342

Болезнь Альцгеймера является преобладающим нейрокогнитивным расстройством, составляющим около 70% от общего числа случаев деменции, которая в настоящее время не поддается лечению. Люди, страдающие болезнью Альцгеймера, испытывают постепенное ухудшение памяти и когнитивных способностей, что со временем приводит к потере индивидуализма. Часто отмечается, что значительный процент случаев болезни Альцгеймера приходится на пожилых людей старше 75 лет, однако раннее начало болезни Альцгеймера также может проявиться уже в возрасте 30–60 лет. Медицинские методы лечения, которые в настоящее время доступны, очень полезны для облегчения симптомов, особенно на ранних стадиях болезни, но они не могут вылечить или предотвратить ее дальнейшее распространение. Почти 98% случаев болезни Альцгеймера являются спорадической болезнью Альцгеймера с поздним началом. Фермент бета-секретаза 1 (BACE1) преимущественно находится в областях мозга и, как полагают, является основным детерминантом амилоидоза в центральной нервной системе. BACE1 считается потенциальной мишенью для лечения болезни Альцгеймера, так как это основной фермент, участвующий в каскаде бета-амилоида. Борьба с болезнью Альцгеймера путем воздействия на BACE1 имеет решающее значение, поскольку у большинства пациентов повышен уровень BACE1 в коре головного мозга. Верубецестат (MK-8931) является первым ингибитором BACE1 с хорошей биодоступностью. Клинические испытания фазы I показали, что он хорошо переносится и снижает концентрацию бета-амилоидных бляшек в спинномозговой жидкости. В клинических испытаниях фазы 2 основное внимание уделялось проверке когнитивных свойств препарата. Верубецестат не продемонстрировал никаких улучшений в когнитивных способностях пациентов с болезнью Альцгеймера, и клиническое исследование было прекращено. Ланабецестат, пероральный ингибитор BACE1, проходил клинические исследования фазы I, и результаты были удовлетворительными с хорошим профилем метаболизма и переносимости у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. Он также снижал уровни бета-амилоида в спинномозговой жидкости в группе, получавшей лечение. В фазе 2 клинических испытаний, которые были проведены с участием более чем 1400 пациентов, ожидаемым результатом исследования было улучшение когнитивных функций и снижение уровней бета-амилоида в спинномозговой жидкости. Однако испытания пришлось прекратить, поскольку лечение ланабецестатом не достигло первичных конечных точек. Атабецестат, мощный ингибитор BACE1, снижает выработку бета-амилоида при лечении болезни Альцгеймера. Однако на фазе 2/3 рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование атабецестата было прекращено досрочно из-за серьезных побочных явлений, связанных с действием на печень. Несмотря на неудачи в клинических испытаниях, исследование ингибиторов BACE1 не должно останавливаться. Ингибирование BACE1 вместе с другими мишенями может быть потенциальной стратегией и, вероятно, будет эффективным при болезни Альцгеймера.

7. Последние достижения в области репрезентативных низкомолекулярных ингибиторов DRD2: синтетические пути и клиническое применение

Recent Advances in representative small-molecule DRD2 inhibitors: Synthetic Routes and clinical applications
Yao Zhang et al.
European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 277, 116731

Дофаминовый D2-рецептор (DRD2) – один из пяти типов дофаминовых рецепторов, наиболее известный тем, что является мишенью антипсихотических лекарств (нейролептиков), блокирующих постсинаптические дофаминовые рецепторы и снижающих уровень дофамина в синапсах. Он представляет собой ключевую цель для терапевтического вмешательства при лечении нейропсихических расстройств, включая шизофрению, биполярное расстройство и болезнь Паркинсона. В обзоре рассмотрены синтетические подходы и клиническое применение низкомолекулярных ингибиторов DRD2, которые получили одобрение или в настоящее время проходят клинические испытания, подчеркивая их терапевтический потенциал и проблемы. Клинически ингибиторы DRD2 эффективны в облегчении симптомов шизофрении, особенно позитивных симптомов, таких как бред и галлюцинации. Однако клиническое применение ингибиторов DRD2 не лишено проблем. Побочные эффекты, включая экстрапирамидные симптомы, метаболический синдром и позднюю дискинезию, представляют собой существенные клинические проблемы, которые требуют тщательного управления и бдительного наблюдения за пациентами. Карипразин – это атипичный антипсихотик, который используется при лечении шизофрении, маниакальных и депрессивных эпизодов в рамках биполярного расстройства 1 типа. Имеет высокое сродство с D3 рецептором и является частичным агонистом D2 рецептора с высокой селективностью для D3 рецептора. Препарат получил одобрение FDA в 2015 г. для лечения шизофрении, а также маниакальных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством 1 типа. Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Клинические испытания показали, что карипразин значительно облегчает симптомы шизофрении и биполярного расстройства. Его эффективность сопоставима с эффективностью других антипсихотических средств, однако карипразин отличается более благоприятным профилем побочных эффектов, в частности, сниженным риском увеличения веса и метаболических нарушений. Брекспипразол является модулятором серотонин-дофаминовой активности, который также действует как частичный агонист серотониновых 5-HT1A и дофаминовых D2-рецепторов. Брекспипразол эффективен и хорошо переносится взрослыми при лечении шизофрении, а также используется в качестве дополнительного препарата к антидепрессантам при лечения тяжелых депрессивных расстройств. В 12-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали 345 пациентов в возрасте 55–90 лет, которые были рандомизированы в группы плацебо или брекспипразола (2 мг/день или 3 мг/день). В результате испытаний у пациентов с ажитацией при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, лечение брекспипразолом в дозе 2 или 3 мг/день приводило к статистически значимому улучшению состояния ажитации по сравнению с плацебо. Брекспипразол хорошо переносился, что имеет особое значение для этой уязвимой популяции пациентов. В обзоре также приведены подробные схемы синтеза препаратов, поэтому он будет полезен и для исследователей, работающих в области синтеза физиологически активных соединений.

8. Экологические токсины и болезнь Альцгеймера: комплексный анализ патогенных механизмов и терапевтической модуляции

Environmental Toxins and Alzheimer’s Disease: a Comprehensive Analysis of Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Modulation
Rishika Dhapola et al.
Molecular Neurobiology 2024, 61, 3657–3677

Болезнь Альцгеймера – глобальное хроническое заболевание у взрослых с отложениями бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка как патологическими характеристиками. Клинически картина заболевания проявляется как нарушение когнитивных функций и ухудшение памяти. Это одна из ведущих причин глобальной смертности и наиболее распространенный тип деменции во всем мире. Экологические опасности, включая загрязнение воздуха, воды и почвы, вызывают беспокойство во всем мире, особенно в развивающихся странах, где тысячи людей ежедневно сталкиваются с этими опасностями. Эти факторы риска окружающей среды имеют серьезные неблагоприятные последствия для здоровья, и многие из них способствуют развитию болезни Альцгеймера. Длительное воздействие различных металлов, включая алюминий, кадмий, мышьяк, ртуть и свинец, воздуха, содержащего твердые частицы, пестициды и металлические наночастицы, способствует развитию болезни Альцгеймера. Загрязнители, такие как свинец, ртуть и кадмий, играют важную роль в токсичности клеток и, следовательно, имеют жизненно важное значение в прогрессировании болезни Альцгеймера. В обзоре подробно проанализирована корреляция между токсичными веществами окружающей среды и развитием болезни Альцгеймера, а также рассмотрены терапевтические средства, находящиеся в клинических испытаниях, нацеленные на пути возможного лечения болезни Альцгеймера. Свинец – тяжелый металл, считающийся основным загрязнителем окружающей среды. Многие исследования показали, что свинец даже в низких концентрациях способен вызывать повреждения мозга, преимущественно коры головного мозга, мозжечка и гиппокампа, что приводит к прогрессированию многих неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера. Поведенческие исследования в экспериментальных моделях показали, что центральная нервная система значительно страдает от воздействия свинца и приводит к снижению когнитивных функций и в конечном итоге прогрессирует до деменции. Среди металлических элементов алюминий является самым распространенным. Он используется для различных целей в различных отраслях промышленности, что делает невозможным предотвращение воздействия этого металла на людей. Длительное воздействие алюминия приводит к прогрессированию нейродегенерации, которая еще больше увеличивает окислительное повреждение и изменяет функции различных белков в мозге. Существует ряд препаратов, которые находятся на разных фазах клинических испытаний, модулируя сигнальные пути, участвующие в прогрессировании болезни Альцгеймера, вызванной токсикантами окружающей среды. В обзоре рассмотрен ряд терапевтических средств для терапии болезни Альцгеймера, включая эпигаллокатехин-галлат и тидеглусиб для уменьшения тау-клубков, индометацин и атабецестат для уменьшения накопления бета-амилоида, а также сальсалат и целекоксиб для смягчения нейровоспаления. Другие препараты, такие как никотинамид, ресвератрол, нефламапимод и дексмедетомидин, способствуют росту и выживанию нейронов. В целом обзор дает представление о механизмах, связанных с воздействием загрязняющих веществ окружающей среды, которые могут быть направлены на разработку лучших терапевтических возможностей для лечения болезни Альцгеймера.

9. Когнитивные усилители и лечение болезни Альцгеймера

Cognitive Enhancers and Treatments for Alzheimer’s Disease
D.P. Devanand et al.
Springer Nature Switzerland AG 2023

Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной формой амнестической деменции у пожилых людей. Патофизиологию болезни Альцгеймера наиболее часто объясняют агрегацией бляшек бета-амилоида и гиперфосфорилированием тау-белков. Эти нейродегенеративные процессы приводят к синаптической токсичности, нейровоспалению и снижению когнитивных функций. Лечение болезни Альцгеймера первоначально было сосредоточено на неспецифических усилениии перфузии головного мозга и активности нейронов при помощи таких препаратов как пирацетам, дигидроэрготоксин и пиритинол. Последующие препараты были направлены на исправление дисбаланса нейромедиаторов, вызванного нейродегенерацией в мозгу. Например, антихолинэстеразные препараты, такие как такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил, повышают уровень ацетилхолина в коре головного мозга, а антагонисты рецепторов NMDA, такие как мемантин, защищают нейроны от избыточной активности глутамата. В обзоре рассмотрена невропатология болезни Альцгеймера, а также приводится подробное описание лекарств, одобренных для терапии этого заболевания, и обзор практики назначения этих лекарств, а также краткое изложение других методов лечения и вмешательств, которые не одобрены FDA, но имеют доказательства эффективности в устранении симптомов болезни Альцгеймера. Ладостигил – терапевтическое средство, действующее одновременно как ингибитор моноаминоксидазы (МАО), так и ацетилхолинэстеразы, обладает также нейропротекторными свойствами. Ингибирование МАО ладостигилом увеличивает количество этих нейротрансмиттеров в мозге, что может улучшить когнитивные функции. Однако при клинических испытаниях было обнаружено, что доза 10 мг ладостигила не оказывает существенного влияния на когнитивные функции, повседневную активность или депрессивные симптомы у пациентов с деменцией. Еще один ингибитор моноаминоксидазы В (МАО-В) разагилин завершил клиническое исследование фазы 2 в лечении деменции у пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера. Исследование показало его потенциальный терапевтический эффект при симптоматическом лечении когнитивных расстройств у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Трамипросат представляет собой низкомолекулярное аминосульфонатное соединение, принимаемое перорально. Он вызывает стабилизацию мономеров бета-амилоида, тем самым уменьшая агрегацию олигомерного и фибриллярного (бляшек) бета-амилоида. Ингибирование образования и удлинения олигомеров обеспечивает нейропротекцию против индуцированного последующего отложения бета-амилоида. Механизмы действия трамипросата включают воздействие на амилоид, а также противовоспалительный эффект, как было продемонстрировано у пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Молекулярная структура трамипросата подобна структуре нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и действует как ее функциональный агонист. У пациентов с легкими когнитивными нарушениями применение трамипросата в течение 1 года показало значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем. В обзоре рассмотрены и другие препараты для терапии болезни Альцгеймера (верубецестат, таренфлурбил, вальпроевая кислота и др.).

10. Нацеливание на агрегацию белков при боковом амиотрофическом склерозе

Targeting Protein Aggregation in ALS
Michele Perni et al.
Biomolecules 2024, 14, 1324

Протеинопатии – нарушение структуры определенного белка, ведущее к его ненормальной аккумуляции и токсическому воздействию на организм. Множество распространенных заболеваний связаны с протеинопатиями, в их числе болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, диабет 2 типа. Таким образом, изучение причин появления и патологических последствий протеинопатий является важной задачей в современной биохимии и медицине. Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь Лу Герига или болезнь Шарко, – разрушительное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей двигательных нейронов, для которого текущие возможности лечения ограничены и в первую очередь направлены на устранение симптомов. Боковой амиотрофический склероз характеризуется прогрессирующей дегенерацией обоих верхних мотонейронов в коре головного мозга и нижних мотонейронов ствола головного мозга и спинного мозга. Эта дегенерация провоцирует мышечную слабость, которая постепенно перерастает в мышечную атрофию и паралич, который в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности и смерти в течение 2–3 лет после появления первых симптомов. До сих пор не существует окончательного лечения этого прогрессирующего заболевания, и болезнь неизлечима. В настоящее время несколько видов терапии, направленной на агрегацию белков, проходят клинические испытания при боковом амиотрофическом склерозе. Гуанабенз является агонистом альфа-2-адренергических рецепторов, безопасно использовавшимся в прошлом для лечения легкой гипертонии, а теперь является орфанным препаратом. Однако недавние исследования выявили, что он обеспечивает защиту мотонейронов от стресса неправильного сворачивания белка. В рандомизированном контролируемом исследовании 2 фазы изучались с использованием дизайна исследования бесполезности, клинические результаты, безопасность, переносимость и биомаркеры прогрессирования заболевания у пациентов с боковым амиотрофическом склерозом, которые лечились только гуанабензом или рилузолом в течение 6 месяцев. Гуанабенз соответствовал основной гипотезе бесполезности. Это было подтверждено значительно более низкой долей пациентов, прогрессирующих до более поздних стадий заболевания через 6 месяцев по сравнению с тем, что ожидалось в рамках гипотезы бесполезности. Тоферсен (BIIB067) представляет собой синтетический олигонуклеотид из 20 оснований со смешанной структурой основной цепи, состоящей из 19 межнуклеотидных связей. Были проведены клинические исследования фазы 1–2 с участием 50 пациентов, основная цель – оценить безопасность и фармакокинетические данные тоферсена. Пять доз тоферсена и плацебо вводились интратекально в течение 12 недель участникам каждой дозовой группы (20, 40, 60 и 100 мг) в соотношении 3:1. Тоферсен или плацебо были введены однократно в 1, 15, 29, 57 и 85 дни. По результататм испытаний сделан вывод, что терапия бокового амиотрофического склероза тоферсеном представляет собой существенный шаг вперед в лечении этого заболевания. В обзоре рассмотрены и другие препараты для терапии бокового амиотрофического склероза (аримокломол, колхицин, амброксол и др.).