Дайджест №17 (октябрь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. Год в фармакологии: новые препараты, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2023 г.

A year in pharmacology: new drugs approved by the US Food and Drug Administration in 2023
Gizem Kayki-Mutlu et al.
Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 2024, 397, 2949–2970

Это очередной из традиционных ежегодных обзоров по препаратам, одобренных FDA в предыдущем году. Как и в предыдущих обзорах, новые препараты отнесены к одному из трех уровней инноваций: первый препарат по показаниям («first-in-indication»), первый препарат, использующий новый молекулярный механизм («first-in-class») и «next-in-class», т.е. препарат, использующий уже эксплуатируемый молекулярный механизм. За 2023 г. выделено 4 (7%) «первых по показаниям», 22 (36%) «первых в классе» и 35 (57%) «следующих в классе» препаратов (всего 54 препарата и 7 продуктов клеточной и генной терапии). По области лечения редкие заболевания (54%) и препараты для лечения рака (23%) снова оказались наиболее распространенными (и частично перекрывающимися) терапевтическими областями. 2023 год знаменует собой одобрение первой терапии, основанной на редактировании генов CRISPR/Cas9. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона являются стандартным методом лечения злокачественных новообразований. Пиртобрутиниб является пероральным, мощным, высокоселективным и нековалентным ингибитором тирозинкиназы Брутона, и он был впервые одобрен в январе 2023 г. в рамках ускоренного одобрения для лечения рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы у взрослых после двух или более линий системной терапии. В декабре 2023 г. пиртобрутиниб был одобрен для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и мелкой лимфоцитарной лимфомы. Мышечная дистрофия Дюшенна является генетическим инвалидизирующим заболеванием, при котором прогрессирующая потеря мышечной ткани и функции приводит к необходимости использовать инвалидное кресло начиная с 10-12 лет и неинвазивную искусственную вентиляцию легких – в возрасте около 20 лет. Основное проявление – слабость мышц, затруднения при движениях с детского возраста, которые прогрессируют с течением времени. Начало заболевания проявляется в раннем детстве и заканчивается смертью в позднем подростковом возрасте. Ваморолон – первый в своем классе диссоциативный стероидный противовоспалительный пероральный препарат, который связывается с теми же рецепторами-мишенями, что и кортикостероиды. Он был одобрен FDA 26 октября 2023 г. для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов 2 лет и старше. Alopecia areata (алопеция) – это аутоиммунное заболевание, которое вызывает выпадение волос в основном в коже головы, а также на лице и других областях. Ритлецитиниб (PF-06651600) является высокоселективным и необратимым ингибитором янус-киназы 3 (JAK3). 23 июня 2023 г. он был одобрен FDA для лечения тяжелой очаговой алопеции (Alopecia areata) у взрослых и подростков от 12 лет и старше. В обзоре рассмотрены и другие препараты, одобренные FDA в 2023 г. в различных областях медицины (онкология, гематология, неврология и др.).

2. Эффективность и безопасность ксаномелина-троспия хлорида при шизофрении. Рандомизированное клиническое исследование

Efficacy and Safety of Xanomeline-Trospium Chloride in Schizophrenia. A Randomized Clinical Trial
Inder Kaul et al.
JAMA Psychiatry 2024, 81(8), 749-756

Шизофрения – сложное и тяжелое психическое расстройство, нарушающее нормальный процесс обработки информации в мозгу. Фармакологический стандарт медицинской помощи при лечении шизофрении основывается на применении антипсихотиков, которые являются единственными адекватными препаратами для лечения этого заболевания. Первоначально с открытием типичных антипсихотиков, воздействующих на дофаминовые рецепторы, лечение было направлено на устранение галлюцинаций и бреда, называемых положительными симптомами. За этим последовало открытие атипичных нейролептиков, воздействующих на серотонинергические и дофаминовые рецепторы. Однако эти вещества имеют многочисленные побочные эффекты, особенно экстрапирамидные, и проблемы с обменом веществ. Антипсихотические препараты первого поколения блокируют дофаминовые D2-рецепторы, и неселективный характер этих препаратов может привести к различным побочным эффектам у пациентов. В отличие от них антипсихотические препараты второго поколения избирательно блокируют дофаминовые D2-рецепторы и рецепторы серотонина 5-HT2A, что делает их наиболее часто назначаемыми лекарствами для лечения шизофрении. 26 сентября 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило антипсихотический препарат Cobenfy (ксаномелин и троспия хлорид) компании Bristol Myers Squibb – первое новое средство лечения шизофрении за более чем три десятилетия. Препарат принимается дважды в день в виде таблетки. Cobenfy сочетает в себе ксаномелин, экспериментальный препарат для лечения болезни Альцгеймера, с троспием, который помогает подавить побочные эффекты. В отличие от современных антипсихотических препаратов ксаномелин не связывается напрямую с дофаминовыми рецепторами. Вместо этого он воздействует на мускариновые рецепторы M1 и M4 в центральной нервной системе. Добавление троспия не позволяет ксаномелину пересекать гематоэнцефалический барьер и активировать рецепторы, которые могут вызывать у людей тошноту, запоры и другие желудочно-кишечные расстройства. EMERGENT-3 было 3-й фазой многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, 5-недельного исследования ксаномелина-троспия хлорида у людей с шизофренией, переживающих острый психоз. 256 участников в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом шизофрении, установленным путем комплексной психиатрической оценки (125 в группе ксаномелин-троспий и 131 в группе плацебо) были рандомизированы 1:1 для получения ксаномелина-троспия хлорида (максимальная доза ксаномелина 125 мг/троспия 30 мг) или плацебо в течение 5 недель. Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, рвота и диспепсия. По результатам испытаний сделан вывод, что ксаномелин-троспий был эффективен и хорошо переносился у людей с шизофренией, переживающих острый психоз. Эти результаты, вместе с ранее сообщенными и последовательными результатами испытаний EMERGENT-1 и EMERGENT-2, подтверждают потенциал ксаномелина-троспия быть первым в предполагаемом новом классе антипсихотических препаратов, нацеленных на мускариновые рецепторы, и альтернативой антагонистам рецепторов дофамина D2, не связанных с побочными эффектами.

3. Нейробиология депрессии при болезни Паркинсона: взгляд на эпидемиологию, молекулярные механизмы и стратегии лечения

Neurobiology of depression in Parkinson’s disease: Insights into epidemiology, molecular mechanisms and treatment strategies
Mir Hilal Ahmad et al.
Ageing Research Reviews 2023, 85, 101840

Болезнь Паркинсона является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных расстройств. Она включает в себя прогрессирующую потерю дофаминергических нейронов в компактной части Substantia nigra и потерю дофамина в базальных ганглиях. Прогрессирующая гибель дофаминергических нейронов и появление характерных гранулярных агрегатов aльфа-синуклеина в сферических бледных телах в виде цитоплазматических включений, известных как тельца Леви, являются характерными невропатологическими характеристиками болезни Паркинсона. Болезнь Паркинсона обычно известна своими кардинальными двигательными проявлениями, такими как брадикинезия, мышечная ригидность, тремор покоя и постуральная нестабильность. Кроме того, немоторные дисфункции, такие как нарушения сна, депрессии, иногда предшествующие моторным симптомам, могут представлять собой первые проявления болезни Паркинсона и даже становиться тяжелыми на более поздних стадиях прогрессирования заболевания, приводя к тяжелой инвалидности и ухудшению качества жизни. К числу немоторных симптомов относится также депрессия, которая может иметь пагубные последствия для жизни. Депрессия является многофакторной и демонстрирует бимодальное прогрессирование при болезни Паркинсона, но ее основные молекулярные механизмы плохо изучены. Исследования, демонстрирующие патофизиологию депрессии при болезни Паркинсона и конкретные стратегии лечения симптомов, похожих на депрессию, у пациентов с болезнью Паркинсона в значительной степени отсутствуют, часто недооцениваются, недостаточно распознаются и, следовательно, неадекватно/недостаточно лечатся. Тем не менее отчеты показывают, что заболеваемость депрессией составляет примерно 20–30% пациентов с болезнью Паркинсона и может предшествовать появлению двигательных симптомов. Антидепрессанты повышают нейропластичность и нейрогенез, что делает их многообещающими терапевтическими средствами в терапии депрессии при болезни Паркинсона. Использование трициклических антидепрессантов при лечении депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона показывает некоторую степень эффективности и, кроме того, они проявляют дофаминергические эффекты. Использование трициклических антидепрессантов ограничено из-за типичных побочных эффектов, характерных для пациентов с болезнью Паркинсона, таких как возбуждение, ортостатическая гипотензия и антихолинергические эффекты. Рандомизированные клинические исследования трициклических антидепрессантов показало, что нортриптилин и дезипрамин были эффективны в профилактике депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона. Ингибиторы моноаминоксидазы также обладают антидепрессантными свойствами у пациентов с болезнью Паркинсона, изменяя количество дофамина в синаптической щели. Фенелзин является мощным неселективным и необратимым ингибитором МАО А и МАО В, использующийся в качестве антидепрессанта и действующий путем восстановления баланса нейромедиаторов в головном мозге. Ингибиторы моноаминоксидазы типа B селегилин и разагилин также применяются для лечения болезни Паркинсона. Эти препараты облегчают двигательные симптомы и улучшают моторику на поздних стадиях заболевания. Имеется ряд исследований, подтверждающих пользу ингибиторов моноаминоксидазы типа В на немоторные симптомы болезни Паркинсона, такие как изменение настроения, когнитивные нарушения, нарушения сна и утомляемость. В обзоре рассмотрены и другие препараты для лечения депрессии при болезни Паркинсона (атомоксетин, транилципромин, бупропион и др.).

4. Листья чая (Camellia sinensis) накапливают более высокие уровни алюминия: потенциальный риск для здоровья – болезнь Альцгеймера (БА): обновленный обзор доказательств

Tea (Camellia sinensis) leaves accumulate higher levels of Aluminum: Potential Health Risk- Alzheimer’s disease (AD): An updated review of evidence
Ravindra B. Malabadi et al.
GSC Advanced Research and Reviews, 2024, 20(01), 313–337

Чай является вторым по популярности потребляемым напитком в мире после воды. Это один из самых распространенных напитков во всем мире и производится из листьев Camellia sinensis. Хорошо известно, что чайное растение накапливает алюминий, который необходим для роста корней чая, в своих листьях в большей степени, чем большинство других съедобных растений. Суточная допустимая норма потребления алюминия составляет 6–14 мг/день для подростков и взрослых, как установлено Объединенным комитетом экспертов ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения) по пищевым добавкам. Гипотеза о том, что алюминий является экологическим фактором, способствующим патогенезу болезни Альцгеймера, названная «алюминиевой гипотезой», была предложена в 1960-х годах на основе различных нейротоксикологических, аналитических и эпидемиологических исследований. Несмотря на эти результаты, «алюминиевая гипотеза» является предметом многочисленных споров и критики в течение нескольких десятилетий. Связь между потреблением чая и деменцией достоверно пока не установлена. Напротив, ряд эпидемиологических исследований и системных обзоров приходят к выводу, что потребление чая может подавлять старение мозга и улучшать когнитивную дисфункцию. Недавнее когортное исследование показало, что потребление чая было связано с более низкими рисками деменции, постинсультной деменции и инсульта. Как потенциально модифицируемый фактор образа жизни, потребление чая может играть ключевую роль в первичной профилактике деменции. Чай является широко потребляемым напитком во всем мире и содержит различные виды биомолекул, таких как полифенолы. Было обнаружено, что потребление чая связано с профилактикой различных заболеваний, таких как инсульт, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания. Недавно накопленные эпидемиологические исследования и системные обзоры предположили, что потребление чая может подавлять старение мозга и улучшать когнитивную дисфункцию. Алюминий является самым распространенным металлом в земной коре. Этот металл является известным нейротоксином, и воздействие алюминия считается фактором риска патогенеза болезни Альцгеймера. Несмотря на то что его токсичность хорошо документирована, роль алюминия в патогенезе нескольких неврологических заболеваний остается спорной в научной литературе. Согласно обзору литературы, была высказана мысль о связи между воздействием алюминия и нейродегенеративными заболеваниями, включая диализную энцефалопатию, боковой амиотрофический склероз, деменцию при паркинсонизме и болезнь Альцгеймера. В последние годы обеспокоенность относительно воздействия загрязнения алюминием на здоровье человека привлекла значительное внимание. В обзоре подробно рассмотрены и проанализированы все стороны потребления чая и его влияние на когнитивные функции человека.

5. Молекулярные механизмы нейровоспаления при старении и прогрессировании болезни Альцгеймера

Molecular Mechanisms of Neuroinflammation in Aging and Alzheimer’s Disease Progression
Felicia Liana Andronie-Cioara et al.
International Journal of Molecular Sciences 2023, 24(3), 1869

Среди нейродегенеративных заболеваний болезнь Альцгеймера заболевание является наиболее распространенной формой деменции, от которой в настоящее время страдают около 50 миллионов человек. Старение является наиболее заметным фактором риска позднего начала болезни Альцгеймера. Механизмы воспалительного состояния как на периферии, так и в центральной нервной системе, приводящие к хроническому нейровоспалению, до сих пор изучаются. Тем не менее нейровоспаление значительно усиливается за счет накопления бета-амилоида и ускоряет прогрессирование болезни Альцгеймера различными путями. Таким образом, воздействие на нейровоспаление с помощью различных путей может оказаться ценной терапевтической стратегией. Убедительные доказательства указывают на нейрональную митохондриальную дисфункцию в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Эпидемиологические исследования на доклинических моделях показали, что длительное использование нестероидных противовоспалительных препаратов было связано со снижением риска болезни Альцгеймера. Однако при оценке в клинических испытаниях нестероидные противовоспалительные препараты не продемонстрировали преимуществ, за исключением одного исследования с использованием индометацина, впоследствии не воспроизведенного. Тем не менее было показано, что новый нестероидный противовоспалительный препарат итанапразед (CHF5074), проходящий клинические испытания фазы 2, снижает выработку провоспалительных цитокинов. В ряде исследований установлено, что агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR) снижают выработку провоспалительных цитокинов, а также накопление бета-амилоида на доклинических моделях с болезнью Альцгеймера. Агонист PPAR росиглитазон в предварительном плацебо-контролируемом исследовании в дозе 4 мг в течение 6 месяцев, проведенном на 30 субъектах (20 с легкой степенью болезни Альцгеймера и 10 контрольных), существенно улучшал когнитивные показатели. К сожалению, результаты не были воспроизведены в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 (REFLECT-2 и REFLECT-3), проведенных на 1496 (REFLECT-2) и 1468 участниках (REFLECT-3), случайным образом радомизированных на 2 или 8 мг росиглитазона в течение 54 недель в качестве дополнительной терапии к ингибиторам ацетилхолинэстеразы. Мазитиниб – высокоселективный ингибитор тирозинкиназы, применяющийся перорально в качестве противоопухолевого, нейропротекторного и противовоспалительного агента. Имеются данные, что как ингибитор тирозинкиназы он предотвращает нейровоспаление центральной нервной системы при рассеянном склерозе, инсульте и болезни Альцгеймера. Рандомизированное клиническое исследование показало, что пациенты, получавшие мазитиниб в дозе 4,5 мг/кг/день, имели удлиненную выживаемость, составляющую около двух лет по сравнению с группой плацебо. Результаты испытания также показали, что улучшение состояния пациентов более вероятно после начала лечения мазитинибом на более ранней стадии заболевания. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для борьбы с нейровоспалением (нефламапимод, кверцетин, дазатиниб и др.).

6. Фармакологическое лечение когнитивных нарушений, связанных с шизофренией: современное состояние и перспективы на будущее

Pharmacological Treatment of Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia: State of the Art and Future Perspectives
Antonio Vita et al.
Schizophrenia Bulletin Open 2024, 5(1), sgae013

Расстройства шизофренического спектра представляют собой тяжелые и часто изнурительные психические расстройства, которые часто оказывают постоянное негативное влияние на функционирование людей и реальные результаты их деятельности. Когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, представляют собой одно из основных измерений расстройств шизофренического спектра с важным негативным влиянием на реальные функциональные результаты людей, живущих с шизофренией. Лечение когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, представляет собой терапевтическую цель значительной важности, и хотя когнитивно-ориентированные доказательные психосоциальные вмешательства доступны, эффективное фармакологическое лечение может стать переломным моментом в жизни людей с шизофренией. Цель данного обзора – предоставить подробный обзор имеющихся доказательств относительно эффектов имеющихся в настоящее время фармакологических средств и новых фармакологических средств для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Иклепертин (BI 425809) – это селективный ингибитор транспортера глицина 1 (GlyT1), который был разработан и в настоящее время исследуется специально в качестве дополнения к антипсихотической терапии для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Доклинические исследования препарата показали положительное влияние на когнитивные результаты, в то время как несколько исследований фазы 1 подтвердили его безопасность и фармакокинетический профиль: побочные эффекты обычно проявляются при высоких дозировках, являются достаточно легкими и включают головную боль, сонливость, усталость, головокружение и нечеткость зрения. Исследование фазы 2 также продемонстрировало многообещающие результаты: 509 участников были случайным образом распределены в группы с дозами 2, 5, 10 и 25 мг иклепертина или плацебо в пропорции 1:1:1:1:2. Клинически значимые эффекты, связанные с группой иклепертина, наблюдались в конечной точке исследования через 12 недель, при этом наблюдался значительная зависимость эффекта от дозы, хотя дозы 10 и 25 мг не давали существенно различающихся результатов. Лувадаксистат (TAK-831, NBI-1065844) действует как селективный и мощный ингибитор активности оксидазы d-аминокислот (DAAO) и продемонстрировал положительное влияние на нейрокогнитивные и социальные когнитивные функции на доклинических моделях. Кроме того, эффекты лувадаксистата в качестве дополнительного лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией оценивались с использованием краткой оценки когнитивных функций при шизофрении в двух полных испытаниях фазы 2. В одном испытании изучали зффекты лувадаксистата в дозах 50 и 500 мг по сравнению с плацебо в течение 8 дней у 31 участника. В другом исследовании INTERACT лувадаксистат в дозах 50, 125 и 500 мг сравнивали с плацебо в выборке из 315 участников. Анализы результатов испытаний в настоящее время проходят процедуры контроля качества. В обоих испытаниях лувадаксистат показал хороший профиль переносимости. В обзоре рассмотрены и другие как традиционные, так и новые препараты для терапии когнитивных нарушений, связанных с шизофренией (буспирон, ралоксифен, ксаномелин и др.).

7. Модифицирующие заболевание терапии для рецидивирующего/активного вторичного прогрессирующего рассеянного склероза – обзор данных, полученных в ходе рандомизированных клинических испытаний, полученных в популяции

Disease-modifying therapies for relapsing/active secondary progressive multiple sclerosis – a review of population-specific evidence from randomized clinical trials
Antonios Bayas et al.
Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2023, 16, 17562864221146836

Рассеянный склероз – хроническое воспалительное аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, связанное с нейродегенерацией, которое изначально проявляется рецидивирующе-ремиттирующим течением у большинства пациентов (рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз). После переменного периода у некоторых пациентов развивается постепенное ухудшение неврологической функции, независимое от рецидивов, которое называется вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом. Заболевание в основном возникает в молодом и среднем возрасте (10-59 лет), обычно около 30 лет, но может встречаться и у детей. Как многие аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз чаще встречается у женщин и начинается у них в среднем на 1-2 года раньше, в то время как у мужчин преобладает неблагоприятная прогрессирующая форма течения заболевания. Рассеянный склероз не считается наследственным заболеванием, однако показано, что некоторые генетические изменения увеличивают риск развития заболевания. Лечение рассеянного склероза зависит от характера протекания болезни. При ремиттирующем течении заболевания необходимо лечение обострений, профилактика обострений, замедление перехода в стадию вторичного прогрессирования, а также симптоматическое лечение депрессии, болевых симптомов, нарушений мочеиспускания, синдрома хронической усталости и др. При вторично-прогрессирующем типе рассеянного склероза помимо симптоматического лечения целью является замедление прогрессирования болезни. Кладрибин (2-хлородезоксиаденозин), является хлорсодержащим пуриновым производным, обладающим резистентностью к действию аденозиндезаминазы. Подавляет аутоиммунные воспалительные процессы, лежащие в основе развития рассеянного склероза, за счет избирательного угнетения активности лимфоцитов. На фоне лечения кладрибином отмечено уменьшение числа рецидивов, снижение активности заболевания в мозговой ткани и замедление прогрессирования инвалидизации пациента. В рандомизированном клиническом исследовании Cladribine Tablets Treating Multiple Sclerosis Orally (CLARITY) исследовались эффективность и безопасность кладрибина в 96-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании фазы 3 с участием пациентов с рецидивирующим-ремиттирующим рассеянным склерозом. 1326 пациентов были рандомизированы в приблизительном соотношении 1:1:1 для получения одной из двух кумулятивных доз таблеток кладрибина (либо 3,5 мг, либо 5,25 мг на килограмм веса тела) или соответствующего плацебо, которые давались двумя или четырьмя короткими курсами в течение первых 48 недель, затем двумя короткими курсами, начиная с 48-й и 52-й недели (в общей сложности от 8 до 20 дней в году). Первичной конечной точкой была частота рецидивов на 96 неделе. Среди пациентов, получавших таблетки кладрибина (3,5 мг или 5,25 мг на килограмм), наблюдалась значительно более низкая годовая частота рецидивов, чем в группе плацебо. По результатам испытаний сделан вывод, что лечение кладрибином значительно снизило частоту рецидивов, риск прогрессирования инвалидности и показатели активности заболевания по данным МРТ на 96 неделе.

8. Правда или ложь? Болезнь Альцгеймера- это диабет 3 типа: доказательства от «скамьи до постели»

True or false? Alzheimer’s disease is type 3 diabetes: Evidences from bench to bedside
Yong Peng et al.
Ageing Research Reviews 2024, 99, 102383

Во всем мире болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным хроническим нейродегенеративным расстройством, приводящим к когнитивным нарушениям, таким как афазия и агнозия, а также к психическим симптомам, таким как поведенческие отклонения, которые ложатся тяжелым психологическим и финансовым бременем на семьи больных. В настоящее время это – хроническое прогрессирующие заболевание со скрытым началом, неизвестной причиной и длительным течением. Оно характеризуется в основном когнитивными нарушениями, такими как афазия и агнозия и психическими проблемами, включая галлюцинации, бред и поведенческие проблемы, что приводит к значительному снижению качества жизни пожилых людей. Сахарный диабет – одно из наиболее распространенных хронических метаболических заболеваний, характеризующееся множественными осложнениями и повышенным риском преждевременной смерти. Недавние исследования показывают, что болезнь Альцгеймера имеет множество общих связей с состояниями, ассоциированными с инсулинорезистентностью, включая нейровоспаление, нарушение сигнализации инсулина, окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и метаболический синдром. Инсулинорезистентность головного мозга и амилоидогенез являются основными патологическими особенностями снижения когнитивных функций, связанных с диабетом, и развития болезни Альцгеймера. В обзоре представлен критический обзор взаимосвязи между резистентностью к инсулину, бета-амилоидом, окислительным стрессом, митохондриальной гипотезой, аномальным фосфорилированием тау-белка, воспалительной реакцией, высоким уровнем глюкозы в крови, нейротрансмиттерами и сигнальными путями, сосудистыми проблемами при болезни Альцгеймера и диабете, а также сходствами между двумя заболеваниями. Понимание основных механизмов, лежащих в основе этого пагубного взаимодействия, может дать шансы на разработку успешных терапевтических стратегий. Недавно появившийся термин «диабет 3 типа» начал использоваться, когда проблема резистентности к инсулину или дефектов в передаче сигналов инсулина была замечена при болезни Альцгеймера. Его обычно называют диабетом мозга, и механизм, лежащий в основе «диабета 3 типа», широко изучается. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа риск развития болезни Альцгеймера на 65 % выше, чем у людей с нормальным уровнем сахара в крови. В обзоре подробно рассмотрено применение противодиабетических препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Эмпаглифлозин является мощным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). У 21 человека в возрасте 55 лет и старше, не страдающих диабетом, 14 дней лечения эмпаглифлозином улучшили сигнальные пути инсулина в мозге. В популяционной когорте пациенты, которым были назначены ингибиторы SGLT2, показали снижение риска возникновения деменции на 11 % по сравнению с лицами, не принимающими их. Таким образом, ингибиторы SGLT2 являются перспективными кандидатами для облегчения дефицита мозговой инсулиновой сигнализации и глутаматной эксайтотоксичности, наблюдаемых при болезни Альцгеймера. В обзоре также рассмотрены примеры применения препаратов против болезни Альцгеймера для терапии сахарного диабета 2 типа. В публикации сделан вывод, что в настоящее время результаты клинических, эпидемиологических и молекулярных исследований в целом оправдывают использование термина «диабет 3 типа» для болезни Альцгеймера.

9. Изучение метиленового синего и его производных в лечении болезни Альцгеймера: комплексный обзор рандомизированных контролируемых испытаний

Exploring Methylene Blue and Its Derivatives in Alzheimer’s Treatment: A Comprehensive Review of Randomized Control Trials
Muhammad Usman Hashmi et al.
Cureus 2023, 15(10), e46732

Болезнь Альцгеймера – широко распространенное нейропатологическое заболевание, характеризующееся постепенным снижение когнитивных способностей, что в конечном итоге приводит к развитию тяжелой деменции. Более 95% случаев болезни Альцгеймера появляются в позднем возрасте, причем наиболее значимым фактором риска является пожилой возраст. Гистопатологически болезнь Альцгеймера отличается наличием внутриклеточных клубков нейрофибриллярных тканей, состоящих из гиперфосфорилированных тау-белков и внеклеточных бета-амилоидных бляшек в головном мозге. Другими факторами риска являются воспалительные состояния, сердечно-сосудистые заболевания и травматические повреждения головного мозга. Краситель метиленовый синий (хлорид метилтиониния), являющийся производным фенотиазина, нашел широкое применение во многих областях, таких как бактериология, и используется в качестве антисептика при различных заболеваниях. Это вещество получило одобрение FDA для лечения нескольких заболеваний, таких как клаустрофобия и малярия. Многочисленные исследования показали, что метиленовый синий снижает риск нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, ишемическое поражение головного мозга, а также эпилептический статус и болезнь Лебера. В настоящее время показано, что метиленовый синий ослабляет образование бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, а также частично восстанавливает нарушения митохондриальной функции и клеточного метаболизма. Кроме того, различные нейротрансмиттерные системы (холинергическая, серотонинергическая и глутаматергическая), которые, как полагают, играют важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера и других когнитивных расстройств, также подвержены влиянию метиленового синего. В большинстве исследований метиленовый синий используется как хлорид метилтиониния в его исходном состоянии; однако физиологически релевантным состоянием препарата является восстановленная форма, и в клинических испытаниях на людях при болезни Альцгеймера использовались обе формы – лейкометилтиониний (LMTM или TRx0237) и окисленный метиленовый синий. Испытания метиленового синего фазы 2 показали некоторые перспективы в качестве монотерапии. Испытания TRx0237 фазы 3 у пациентов с болезнью Альцгеймера не показали доказательств эффективности в качестве дополнения, но, возможно, полезны в качестве монотерапии. В 24-недельном рандомизированном клиническом исследовании фазы 2 с участием 321 пациента проверялся эффект метиленового синего у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести, которые в настоящее время не принимают ингибиторы ацетилхолинэстеразы или мемантин. У пациентов с умеренной болезнью Альцгеймера метиленовый синий, принимаемый в виде таблеток по 60 мг 3 раза в день, улучшал когнитивные функции. У пациентов с легкой степенью тяжести, хотя и не было никаких когнитивных преимуществ, наблюдалось улучшение относительного мозгового кровотока. Когнитивные преимущества сохранялись в течение 50-недельного продления приема метиленового синего. Не было никаких преимуществ при более высокой номинальной дозе 228 мг/день. Данные этих клинических испытаний на относительно небольшом количестве пациентов кажутся многообещающими. Однако эти результаты должны быть подтверждены более обширными исследованиями.

10. Алкалоиды как основные лекарственные препараты в лечении болезни Альцгеймера: механистические и терапевтические идеи

Alkaloids as drug leads in Alzheimer’s treatment: Mechanistic and therapeutic insights
Md. Rezaul Islam et al.
Brain Research 2024, 1834, 148886

Нейродегенеративные заболевания – это генетические состояния, характеризующиеся прогрессирующей дисфункцией центральной или периферической нервной системы. Старение является основной причиной возрастных деменций, таких как болезнь Альцгеймера. Патогенные признаки болезни Альцгеймера включают нейровоспаление, образование внеклеточных бета-амилоидных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, которые состоят из гиперфосфорилированного тау-белка. Первым шагом в восстановлении уровней нейротрансмиттеров является ингибирование ферментов ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы. Нейропротекция также предполагает, что антиоксиданты могут помочь смягчить окислительный стресс, который возникает на ранних стадиях дегенеративных процессов заболевания, за счет снижения воздействия свободных радикалов на нервные клетки. Другой метод направлен на конкретные аспекты болезни Альцгеймера, включая снижение продукции и агрегации пептида бета-амилоида и ингибирование ферментов секретазы, участвующих в амилоидогенном пути. Алкалоиды – это органические азотсодержащие химические вещества, встречающиеся в основном в растениях, особенно в определенных группах цветковых растений. В обзоре рассматриваются нейропротекторные свойства алкалоидов при болезни Альцгеймера, уделяя особое внимание их способности регулировать пути, такие как агрегация бета-амилоида, окислительный стресс, синаптическая дисфункция, гиперфосфорилирование тау и нейровоспаление. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило 2 алкалоида, галантамин и ривастигмин, являющиеся ингибиторами ацетилхолинэстеразы, для лечения болезни Альцгеймера. Хуперзин А, выделенный из китайской травы Huperzia serrata, является мощным, обратимым, селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы, который имеет механизм действия, аналогичный донепезилу, ривастигмину и галантамину. Было проведено 6 рандомизированных клинических испытаний с 454 участниками с болезнью Альцгеймера, в которых дозы хуперзина А варьировались от 0,2 мг до 0,8 мг в день. Отмечалось, что хуперзин А хорошо переносился в дозах до 0,4 мг два раза в день в течение 24 недель, даже у пациентов, которые не могли принимать другие ингибиторы холинэстеразы. В целом хуперзин А, по-видимому, оказывает некоторое благотворное влияние на улучшение когнитивных функций, повседневную активность и глобальную клиническую оценку у участников с болезнью Альцгеймера. Берберин – изохинолиновый алкалоид, обладающий различными фармакологическими свойствами, включая противомикробные, снижающие уровень глюкозы и холестерина, противоопухолевые и иммуномодулирующие свойства. Ряд исследований показывает, что берберин может быть полезен при болезни Альцгеймера, ограничивая патогенез внеклеточных бета-амилоидных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков. Все больше доказательств указывают на то, что берберин играет защитную роль при атеросклерозе, связанную со свойствами снижения уровня липидов и глюкозы, что подразумевает, что берберин имеет потенциал для ингибирования этих факторов риска болезни Альцгеймера. Клинические данные показали, что комбинированная терапия берберином и аторвастатином была эффективна в предотвращении атеросклеротических процессов. В обзоре подробно проанализированы возможности и других алкалоидов в терапии болезни Альцгеймера (индометацин, индирубин, кофеин и др.).