office@icp.ac.ru
+7 496 522-51-64
|
ИСТОЧНИК: ИОС УрО РАН Борьба с нейродегенеративными заболеваниями, в частности, болезнью Альцгеймера (БА), представляет колоссальный вызов для научного сообщества. Наиболее распространенный в настоящее время подход к терапии БА направлен на повышение уровня нейромедиатора ацетилхолина в головном мозге с помощью ингибирования холинэстераз. Такой подход позволяет несколько ослабить симптомы, но не остановить развитие заболевания, которое имеет многофакторный патогенез. Поэтому перспективным направлением терапии БА является разработка мультифункциональных конъюгатов на основе ингибиторов холинэстераз с фрагментами, способными придать молекуле дополнительные болезнь-модифицирующие свойства.  В продолжение исследований по созданию мультитаргетных конъюгатов для терапии БА опубликована новая статья международного коллектива ученых из Института физиологически активных соединений Федерального исследовательского центра проблем химической физики и медицинской химии РАН, Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, Института биохимической физики имени Н.М. Эмануэля РАН, Института Вейцмана (Израиль, Реховот), Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, Мичиганского университета (США, Анн-Арбор) разработал новые конъюгаты на основе ингибитора холинэстераз амиридина и салициловых производных (салициламида, салицилимина и салициламина) с алкиленовыми спейсерами различной длины. Статья подготовлена для журнала «Archiv der Pharmazie» при участии М.В. Грищенко, к.х.н. О.Г. Худиной, к.х.н. Е.Ф. Жилиной, к.х.н. Е.В. Щеголькова, д.х.н. Я.В. Бургарт, д.х.н., чл.-корр. РАН В.И. Салоутина и академика В.Н. Чарушина. Авторами разработаны новые конъюгаты на основе отечественного ингибитора холинэстераз амиридина и салициловых производных (салициламида, салицилимина и салициламина) с алкиленовыми спейсерами различной длины. Полученные соединения продемонстрировали высокую ингибирующую активность в отношении ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ), до 3–16 раз превосходя исходный амиридин. Салициламиды со спейсерами (CH2)₆ и (CH2)₈ имели максимальные коэффициенты селективности к БХЭ. Конъюгаты были обратимыми ингибиторами смешанного типа обеих холинэстераз и вытесняли пропидий из периферического анионного сайта АХЭ на уровне донепезила. Соединения проявили способность ингибировать самоагрегацию Aβ42, которая возрастала с удлинением спейсера. Полученные результаты хорошо согласуются с молекулярным докингом лигандов в АХЭ, БХЭ и Aβ42. Соединения продемонстрировали высокую радикал-связывающую активность в ABTS-тесте, сопоставимую со стандартным антиоксидантом тролоксом. Кроме того, показана способность соединений связывать ионы некоторых биогенных металлов — Cu(II), Fe(II) и Zn(II). Конъюгаты имеют благоприятную прогнозируемую кишечную абсорбцию и проницаемость гематоэнцефалического барьера. Таким образом, результаты исследований указывают на перспективность новых конъюгатов в качестве кандидатов в многофункциональные препараты против болезни Альцгеймера. Galina F. Makhaeva, Maria V. Grishchenko, Nadezhda V. Kovaleva, Natalia P. Boltneva, Elena V. Rudakova, Tatiana Y. Astakhova, Elena N. Timokhina, Pavel G. Pronkin, Sofya V. Lushchekina, Olga G. Khudina, Ekaterina F. Zhilina, Evgeny V. Shchegolkov, Maria A. Lapshina, Elena S. Dubrovskaya, Eugene V. Radchenko, Vladimir A. Palyulin, Yanina V. Burgart, Victor I. Saloutin, Valery N. Charushin, Rudy J. Richardson // Conjugates of amiridine and salicylic derivatives as promising multifunctional CNS agents for potential treatment of Alzheimer’s disease // Archiv der Pharmazie, 12.09.2024 |
ИСТОЧНИК: ИОС УрО РАН
Борьба с нейродегенеративными заболеваниями, в частности, болезнью Альцгеймера (БА), представляет колоссальный вызов для научного сообщества. Наиболее распространенный в настоящее время подход к терапии БА направлен на повышение уровня нейромедиатора ацетилхолина в головном мозге с помощью ингибирования холинэстераз. Такой подход позволяет несколько ослабить симптомы, но не остановить развитие заболевания, которое имеет многофакторный патогенез. Поэтому перспективным направлением терапии БА является разработка мультифункциональных конъюгатов на основе ингибиторов холинэстераз с фрагментами, способными придать молекуле дополнительные болезнь-модифицирующие свойства.
В продолжение исследований по созданию мультитаргетных конъюгатов для терапии БА опубликована новая статья международного коллектива ученых из Института физиологически активных соединений Федерального исследовательского центра проблем химической физики и медицинской химии РАН, Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, Института биохимической физики имени Н.М. Эмануэля РАН, Института Вейцмана (Израиль, Реховот), Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, Мичиганского университета (США, Анн-Арбор) разработал новые конъюгаты на основе ингибитора холинэстераз амиридина и салициловых производных (салициламида, салицилимина и салициламина) с алкиленовыми спейсерами различной длины. Статья подготовлена для журнала «Archiv der Pharmazie» при участии М.В. Грищенко, к.х.н. О.Г. Худиной, к.х.н. Е.Ф. Жилиной, к.х.н. Е.В. Щеголькова, д.х.н. Я.В. Бургарт, д.х.н., чл.-корр. РАН В.И. Салоутина и академика В.Н. Чарушина.
Авторами разработаны новые конъюгаты на основе отечественного ингибитора холинэстераз амиридина и салициловых производных (салициламида, салицилимина и салициламина) с алкиленовыми спейсерами различной длины.
Полученные соединения продемонстрировали высокую ингибирующую активность в отношении ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ), до 3–16 раз превосходя исходный амиридин. Салициламиды со спейсерами (CH2)₆ и (CH2)₈ имели максимальные коэффициенты селективности к БХЭ.
Конъюгаты были обратимыми ингибиторами смешанного типа обеих холинэстераз и вытесняли пропидий из периферического анионного сайта АХЭ на уровне донепезила. Соединения проявили способность ингибировать самоагрегацию Aβ42, которая возрастала с удлинением спейсера. Полученные результаты хорошо согласуются с молекулярным докингом лигандов в АХЭ, БХЭ и Aβ42.
Соединения продемонстрировали высокую радикал-связывающую активность в ABTS-тесте, сопоставимую со стандартным антиоксидантом тролоксом. Кроме того, показана способность соединений связывать ионы некоторых биогенных металлов — Cu(II), Fe(II) и Zn(II). Конъюгаты имеют благоприятную прогнозируемую кишечную абсорбцию и проницаемость гематоэнцефалического барьера.
Таким образом, результаты исследований указывают на перспективность новых конъюгатов в качестве кандидатов в многофункциональные препараты против болезни Альцгеймера.
Galina F. Makhaeva, Maria V. Grishchenko, Nadezhda V. Kovaleva, Natalia P. Boltneva, Elena V. Rudakova, Tatiana Y. Astakhova, Elena N. Timokhina, Pavel G. Pronkin, Sofya V. Lushchekina, Olga G. Khudina, Ekaterina F. Zhilina, Evgeny V. Shchegolkov, Maria A. Lapshina, Elena S. Dubrovskaya, Eugene V. Radchenko, Vladimir A. Palyulin, Yanina V. Burgart, Victor I. Saloutin, Valery N. Charushin, Rudy J. Richardson // Conjugates of amiridine and salicylic derivatives as promising multifunctional CNS agents for potential treatment of Alzheimer’s disease // Archiv der Pharmazie, 12.09.2024