Исследователи из российских научных центров (ИОС УрО РАН и ИФАВ ФИЦ ПХФ и МХ РАН) представили результаты работы по созданию новых мультитаргетных соединений для терапии болезни Альцгеймера. В основе новых соединений лежат два известных вещества (такрин и амиридин), к которым через соединительные звенья разной длины присоединили фторсодержащий производный трифторацетоуксусного эфира, соединенных через алкиленовый спейсер различной длины.

Исследование имеет важное значение, поскольку современные подходы к лечению болезни Альцгеймера признают необходимость воздействия не только на симптомы, но и на несколько патологических механизмов одновременно. Ученые создали гибридные молекулы, которые демонстрируют способность ингибировать холинэстеразы (ферменты, расщепляющие ацетилхолин), блокировать агрегацию бета-амилоидных белков и взаимодействовать с периферическим анионным сайтом ацетилхолинэстеразы.

Особый интерес представляет амиридиновая линия соединений. В отличие от такрина, который был снят с клинического применения из-за гепатотоксичности, амиридин обладает лучшим профилем безопасности и уже используется в медицинской практике. Новые конъюгаты амиридина показали высокую селективность в отношении бутирилхолинэстеразы (БХЭ), достигая индекса селективности 56 для соединения 5b. Это важно, так как БХЭ играет ключевую роль на поздних стадиях болезни Альцгеймера, и ее селективное ингибирование может минимизировать периферические холинергические побочные эффекты.

Эксперименты показали, что все полученные конъюгаты эффективно блокируют самосборку бета-амилоидных пептидов (до 49,5% для соединения 3b), что потенциально может замедлить прогрессирование заболевания. При этом исследователи отмечают, что антиоксидантная активность соединений незначительна или отсутствует, что является важным аспектом для дальнейшей оптимизации молекул.

Работа представляет собой осторожный, но значимый шаг в разработке комплексных терапевтических средств для болезни Альцгеймера. Найденные структурно-активные взаимосвязи открывают новые перспективы для создания препаратов с улучшенным профилем безопасности и эффективности, способных воздействовать на несколько патологических механизмов одновременно.

Исследователи подчеркивают, что дальнейшие этапы работы потребуют более детального изучения фармакокинетики, токсикологических свойств и проверки эффективности в клинических условиях, но полученные результаты уже сейчас дают основу для разработки перспективных препаратов будущего.

Maria V Grishchenko, G. F. Makhaeva, Yanina V. Burgart, N. V. Kovaleva, N. P. Boltneva, Tatiana S. Skornyakova, E. V. Rudakova, Tatiana Yu Astakhova, Elena N. Timokhina, Pavel G Pronkin, E.V. Shchegol’kov, Victor Saloutin, Valery Charushin // Synthesis of Tacrine/Amiridine Conjugates with Aminomethylidene Derivatives of Trifluoroacetoacetic Ester and their Biological Potential for the Therapy of Alzheimer’s Disease // ChemMedChem, IF=3.4

DOI:10.1002/cmdc.202500723