Эффективные методы лечения болезни Альцгеймера (БА) пользуются большим спросом во всем мире. Коллектив авторов ранее уже публиковал материалы по этой теме, синтезировав новых кандидатов в лекарственные средства, состоящие из 4-амино-2,3-полиметиленхинолинов, конъюгированных с бутилированным гидрокситолуолом через алкилиминовые или алкиламиновые линкеры фиксированной длины (спейсеры), и изучив их биологическую активность в отношении лечения болезни Альцгеймера.

В этой статье исследователи сообщают о значительном расширении этих исследований, включая использование спейсеров переменной длины и более подробные биологические характеристики.

Конъюгаты являлись мощными ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ, наиболее активен 17d IC50 15,1 ± 0,2 нМ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ, наиболее активен 18d: IC50 5,96 ± 0,58 нМ) со слабым ингибированием нецелевой карбоксилэстеразы.

Конъюгаты с алкиламиновыми спейсерами оказались более эффективными ингибиторами холинэстеразы, чем аналоги алкилиминов. Оптимальное ингибирование АХЭ оказывал циклогексахинолин, а БуХЭ – циклогептахинолин. Увеличение длины спейсера повышало эффективность против обеих холинэстераз. Гибриды также продемонстрировали ингибирование самоагрегации Aβ в тиофлавиновом тесте; наиболее активными были те, у кого было гексахинолиновое кольцо и спейсер C8.

Конъюгаты продемонстрировали высокую антиоксидантную активность в анализах ABTS и FRAP, а также ингибирование хемилюминесценции люминола и перекисного окисления липидов в гомогенатах головного мозга мышей.

Квантово-химические расчеты объяснили результаты антиоксидантов. Вычисленные профили ADMET показали благоприятную проницаемость гематоэнцефалического барьера, что указывает на потенциал активности ЦНС.

Таким образом, конъюгаты можно считать перспективными многофункциональными агентами для потенциального лечения болезни Альцгеймера.

Работа выполнена коллективом авторов: Махаева Г.В., Ковалева Н.В., Рудакова Е.В., Болтнева Н.П., Лущекина С.В., Астахова Т.Ю., Серков И.В., Прошин А.Н., Е.В. Радченко, Палюлин В.А., Бачурин С.О.  – Обособленное структурное подразделение Институт физиологически активных веществ ФИЦ ПХФ и МХ РАН

в содружестве с учеными из др университетов:

• Институт биохимической физики имени Эмануэля Российской академии наук, Москва 119334, Россия
• Химический факультет, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Москва 119991, Россия
• Департамент наук о гигиене окружающей среды, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган 48109, США
• Кафедра неврологии, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган 48109, США
• Центр вычислительной медицины и биоинформатики, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган 48109, США
• Мичиганский институт вычислительных открытий и инженерии, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган 48109, США

Combining Experimental and Computational Methods to Produce Conjugates of Anticholinesterase and Antioxidant Pharmacophores with Linker Chemistries Affecting Biological Activities Related to Treatment of Alzheimer’s Disease. //Molecules, v.29, N.2, p. 321, 9 January 2024 Q1, IF= 4.927
https://doi.org/10.3390/molecules29020321