Рубрика: Научные публикации ФИЦ ПХФ и МХ РАН

Дайджест №11 (апрель 2024)

Подготовлено Отделом информации обособленного структурного подразделения ИФАВ

1. Зилукоплан: первое одобрение

Zilucoplan: FirstApproval
Matt Shirley
Drugs 2024, 84, 99–104

Генерализованная миастения – это аутоиммунное заболевание, которое приводит к развитию слабости мышц вследствие нарушения нервно-мышечной передачи. Чаще всего происходит нарушение работы жевательных, лицевых, глазных мышц, реже – мускулатуры органов дыхания. У многих пациентов с генерализованной миастенией наблюдаются клиническая инвалидность, хроническое бремя болезней и побочные эффекты, связанные с хроническими заболеваниями. Большинство методов лечения неспецифически подавляют различные аспекты иммунной системы, но не оказывают непосредственного воздействия на причинные механизмы повреждения тканей и часто имеют профили побочных эффектов, которые негативно воздействуют на пациентов. Таким образом, существует значительная потребность в целевой, хорошо переносимой терапии, которая потенциально может улучшить контроль заболевания и повысить качество жизни пациентов. Зилукоплан, продаваемый под торговой маркой Zilbrysq, представляет собой макроциклический пептид, состоящий из 15 аминокислот и используемый для лечения генерализованной миастении. 18 октября 2023 г. зилукоплан одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения генерализованной миастении у взрослых. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование фазы 2 для изучения эффекта подкожного введения зилукоплана в дозах 0,1 мг/кг или 0,3 мг/кг ежедневно у взрослых пациентов. 57 пациентов в возрасте 18–74 лет были рандомизированы 1:1:1 на ежедневное подкожное введение плацебо, зилукоплан 0,1 мг/кг или зилукоплан 0,3 мг/кг в течение 12 недель. В ходе испытания было установлено, что более высокая доза зилукоплана была связана с более быстрым и выраженным клиническим и фармакодинамическим эффектом. Зилукоплан позволил добиться быстрого, значимого и устойчивого улучшения в течение 12 недель у широкой популяции пациентов с умеренной и тяжелой формой генерализованной миастении. Подкожное введение зилукоплана в целом хорошо переносилось в клинических исследованиях. Побочными явлениями были головные боли, частота возникновения которых была сходной в группах плацебо и зилукоплана, а также диарея и увеличение уровня липазы, оба из которых имели более высокую частоту в группе зилукоплана, чем в группе плацебо. Зилукоплан – первый препарат для терапии генерализованной миастении, которую пациенты могут самостоятельно назначать в качестве быстрой и хорошо переносимой подкожной инъекции. Таким образом, зилукоплан может обеспечить предпочтительную альтернативу стационарному или внутривенному лечению генерализованной миастении

2. Выбор дозы для клинического развития в лечение гипертонии: случай апроцитентана и уроки прошлого

Dose Selection for Clinical Development in the Treatment of Hypertension: The Aprocitentan Case and Lessons from the Past
M.Bellet et al.
Medical Research Archives 2024, 12, 1-15

Гипертония является общепризнанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт и хронические заболевания почек. По мере старения населения и более высокой распространенности ожирения число больных гипертонией, вероятно, будет продолжать расти. Апроцитентан (ACT-132577) является мощным пероральным двойным антагонистом рецепторов эндотелина-1 (ET-1) и представляет собой новую потенциальную терапию для гипертоников. Эндотелин-1 (ET-1) регулирует тонус сосудов и артериального давления. Это мощный сосудосуживающий пептид, состоящий из 21 аминокислот и вызывающий нейрогормональную и симпатическую активацию, а также гипертоническое поражение органов-мишеней (в том числе сосудистую гипертрофию и ремоделирование). Экспрессия ET-1 в сосудах увеличивается при гипертонии. Апроцитентан одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения неконтролируемой артериальной гипертонии 19 марта 2024 г. Показанием к его назначению является отсутствие контроля артериального давления на фоне других гипотензивных средств. Важной особенностью препарата, облегчающего его практическое применение, является отсутствие значимых межлекарственных взаимодействий. В клиническом исследовании фазы 3 апроцитентан назначался пациентам с резистентной артериальной гипертонией. Исходно всем пациентам на 4 недели назначалась фиксированная комбинация валсартана/амлодипина/гидрохлортиазида 5/160/25 мг или 10/160/25 мг. Если через 4 недели пациент не достигал целевых значений артериального давления, он рандомизировался к приему апроцитентана 12,5 мг или 25 мг или плацебо в течение 4 недель (1 часть исследования). Затем в течение 32 недель все пациенты получали 25 мг апроцитентана (2 часть исследования). Наконец, в третьей части исследования пациенты получали 25 мг апроцитентана или плацебо (ре-рандомизация). Всего в испытании участвовали 730 пациентов. Самым частым побочным эффектом была легкая или умеренная задержка жидкости и отеки, которые выявлялись у 9% пациентов группы апроцитентана 12,5 мг, 18% группы 25 мг и 2% группы плацебо. У 7 пациентов, получавших апроцитентан, это привело к отмене препарата. Поскольку эффективность дозы 12,5 мг была сопоставима с 25 мг через 4 недели лечения, когда был достигнут основной гипотензивный эффект препарата, одобренной дозой является 12,5 мг. Следует отметить, что максимальный эффект достигался при дозе около 30 мг, причем половина эффекта достигается при дозе около 10 мг с выходом на плато. Препарат противопоказан при беременности. Таким образом, применение апроцитентана может быть эффективной терапией в лечении пациентов с резистентной артериальной гипертензией.

3. Противоопухолевые препараты для лечения болезни Альцгеймера и деменции: данные доклинических и обзорных исследований

Antineoplastics for treating Alzheimer’s disease and dementia: Evidence from preclinical and observational studies
Viswanath Das et al.
Medicinal Research Reviews 2024, 1–34

По мере старения населения мира будет увеличиваться потребность в эффективных методах лечения нейродегенеративных заболеваний, связанных со старением. Деменция является одной из основных причин возрастных нарушений когнитивных функций человека, ведущих в большинстве случаев к полной зависимости от лиц, осуществляющих уход. Деменция вследствие болезни Альцгеймера является одним из ведущих неврологических заболеваний у стареющего населения. Существующие терапевтические подходы к лечению этого расстройства являются исключительно симптоматическими, поэтому возникает необходимость в новых потенциальных решениях. Одним из перспективных подходов является использование соединений, которые уже присутствуют на рынке. Данный обзор посвящен анализу перепрофилированных препаратов в области нейродегенеративных заболеваний, причем особое внимание уделено терапевтическому потенциалу противоопухолевых препаратов для лечения деменции, вызванной болезнью Альцгеймера. Исследователи признают, что перепрофилирование лекарств является экономически эффективной, многообещающей и привлекательной стратегией открытия и разработки лекарств от болезни Альцгеймера. Леналидомид является одобренным препаратом для лечения множественной миеломы, лимфомы и миелодиспластического синдрома. Исследования леналидомида на доклинических моделях болезни Альцгеймера отсутствуют, однако он продемонстрировал нейропротекторный эффект на доклинических моделях бокового амиотрофического склероза, множественной системной атрофии и болезни Паркинсона. Предположительно его нейропротекторное действие является результатом изменения уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. С 2022 г. проводится клиническое исследование фазы 2 с леналидомидом, целью которого является анализ амилоидной нагрузки на мозг до и после введения дозы препарата у пациентов с легкими когнитивными нарушениями, вызванными болезнью Альцгеймера. Тамибаротен является синтетическим ретиноидом, одобренным для лечения острого промиелоцитарного лейкоза. Обнаружено, что он обладает ингибирующим потенциалом в отношении вирусного шиповидного белка омикронного варианта SARS-CoV2 и может быть потенциальным кандидатом для разработки потенциальных терапевтических средств для лечения омикронного варианта COVID19. Тамибаротен также продемонстрировал нейропротекторную активность на доклинических моделях. Однако результаты исследования фазы 2 с тамибаротеном до сих пор не опубликованы. Ралоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена, является одобренным FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) препаратом, который помогает снизить риск рака молочной железы у женщин. Препарат также защищает от нейротоксичности, вызванной олигомерами амилоида-b. Клинические исследования ралоксифена при лечении болезни Альцгеймера немногочисленны и направлены на изучение его безопасности и эффективности. В одном из них 42 пациента были рандомизированы для приема ралоксифена или плацебо. Показатели когнитивных изменений различались незначительно между группой лечения и группой плацебо. Кроме того, не было различий в оценке деменции, повседневной активности, комплексного показателя образа жизни, поведения или глобального познания. В обзоре также приведены данные и других перепрофилированных препаратов (лапатиниб, нилотиниб, маситиниб и др.).

4. Эффективность эмпаглифлозина в качестве вспомогательного средства терапии циталопрамом при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

Efficacy of empagliflozin as adjunctive therapy to citalopram in major depressive disorder: a randomized double-blind, placebocontrolled clinical trial
Atefeh Zandifar et al.
BMC Psychiatry 2024, 24, 163

Большое депрессивное расстройство является одним из самых распространенных психиатрических заболеваний. Это тяжелое психическое расстройство, которое может быть изнурительным для человека. Наиболее распространенной терапией при большом депрессивном расстройстве является назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как пароксетин, флуоксетин, сертралин и циталопрам. Эти препараты блокируют транспорт 5-гидрокситриптамина в пресинаптических нейронах, что способствует повышению уровня серотонина в мозге. Антидепрессанты преимущественно стимулирующего действия (флуоксетин, венлафаксин, бупропион, милнаципран, кломипрамин, имипрамин) используются для лечения больных с депрессией, сопровождающейся заторможенностью, гиперсомнией, апатией и тоской. Антидепрессанты преимущественно седативного действия (пароксетин, миртазапин, амитриптилин, миансерин) показаны при тревожной депрессии, безотчётном беспокойстве, плохом сне, угрюмой раздражительности. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина наиболее эффективны после несколько недель непрерывного использования. Однако одним из возможных осложнений, которые могут возникнуть в течение первых нескольких недель после начала приема этих лекарств, является гипонатриемия. Эмпаглифлозин является мощным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). Он применятся для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В данной публикации проанализирован эффект эмпаглифлозина по сравнению с плацебо на снижение выраженности депрессивных симптомов у пациентов с большим депрессивным расстройством средней и сильной степени тяжести. 90 участников 8-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования в возрастном диапазоне 18–60 лет были случайным образом разделены на две группы, получавшие плацебо или эмпаглифлозин в сочетании с циталопрамом. Циталопрам сначала применялся в дозе 20 мг в день в течение двух недель, затем увеличивали дозу до 40 мг ежедневно. Эмпаглифлозин был назначен в дозе 10 мг в день. По сравнению с контрольной группой у пациентов, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось заметное улучшение в снижении тяжести симптомов депрессии с течением времени. Еще в одном клиническом исследовании с участием пожилых пациентов с сахарном диабетом 2 типа и сердечной недостаточностью эмпаглифлозин не только улучшил их физическое состояние, но и когнитивные функции. Имеющееся исследования показали, что эмпаглифлозин также может играть положительную роль в снижении мозговых осложнений, связанных с болезнью Альцгеймера и диабета 2 типа. По результатам клинических исследований можно предположить, что использование эмпаглифлозина вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина в качестве стартового лечения может иметь значительные клинические преимущества, особенно в отношении улучшения симптомов депрессии. В публикации рекомендуется дальнейшее изучение эмпаглифлозина в качестве дополнительного средства для терапии большого депрессивного расстройства с бо́льшим размером выборки и более длительным периодом наблюдения.

5. Нейродегенерация, митохондрии и антибиотики

Neurodegeneration, Mitochondria, and Antibiotics
Juan M. Suarez-Rivero et al.
Metabolites 2023, 13(3), 416

Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов и синапсов в центральной и/или периферической нервной системе. Реальные терапевтические возможности являются лишь паллиативным средством, поскольку молекулярные механизмы, лежащие в основе этих состояний, до конца не выяснены. Митохондриальная дисфункция часто встречается при нейродегенеративных заболеваниях и, как полагают, участвует в патомеханизме этих расстройств. Таким образом, многообещающими являются методы лечения, направленные на улучшение функции митохондрий. Хотя митохондриально-направленные методы лечения ограничены, появляются новые результаты исследований, которые раскрыли терапевтический потенциал некоторых групп антибиотиков. Эти препараты обладают плейотропными эффектами, выходящими за рамки их противомикробной активности, например, противовоспалительными или митохондриально-защитными свойствами. В данном обзоре рассмотрено применение антибиотиков в качестве потенциального метода лечения нейродегенеративных заболеваний. Накопление железа и перекисное окисление липидов в различных областях мозга были предложены в качестве ключевых факторов, вызывающих многие нейродегенеративные заболевания. Часто наблюдаемое избыточное накопление железа и перекисное окисление липидов сопровождается окислительным стрессом и митохондриальной дисфункцией, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов. Миноциклин, полусинтетический тетрациклиновый антибиотик второго поколения, является известным хелатором металлов, поэтому в последних исследованиях его предлагают в качестве потенциального средства лечения заболеваний головного мозга при наличии в нем избытка железа. Комбинированное лечение дефероксамином и миноциклином способствует мощному синергическому эффекту, снижающему гибель нейронов и уменьшающему накопление железа, тем самым уменьшая повреждение головного мозга и улучшая неврологический дефицит. Эти результаты позволяют предположить, что металлхелатирующие свойства миноциклина позволяют считать его перспективным кандидатом для лечения заболеваний, связанных с перегрузкой железом. Другие тетрациклины, такие как доксициклин, также обладают железохелатирующей активностью, но не обеспечивают цитопротекцию при эффективных концентрациях миноциклина. Болезнь Паркинсона – второе по распространенности дегенеративное заболевание организма. Клинические проявления включают тремор покоя, дисфункцию соматомоторной системы, а также немоторные симптомы, такие как нервно-психические расстройства, нарушения сна или потерю концентрации. В настоящее время не существует радикального лечения болезни Паркинсона. Большинство фармакологических препаратов предназначены для снижения агрегации aльфа-синуклеина, нейровоспаления и митохондриальной дисфункции. В этом контексте доксициклин был предложен как потенциальное средство лечения болезни Паркинсона, поскольку он уменьшает нейровоспаление и окислительный стресс, а также предотвращает агрегацию альфа-синуклеина на доклинических моделях болезни Паркинсона. Лечение доксициклином вызывает конформационные изменения олигомеров альфа-синуклеина, которые уже не способны образовывать фибриллы. В обзоре подробно рассмотрены возможности терапии антибиотиками и других нейродегенеративных заболеваний (боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона), а также некоторых нервно-психических заболеваний.

6. Обновленная информация об антиоксидантной терапии с эдаравоном: расширенное применение при нейродегенеративных заболеваниях

Update on Antioxidant Therapy with Edaravone: Expanding Applications in Neurodegenerative Diseases
Toru Yamashita et al.
International Journal of Molecular Sciences 2024, 25(5), 2945

Мозг, богатый липидами и потребляющий большое количество кислорода, восприимчив к повреждению в результате окислительного стресса. Окислительный стресс вызван дисбалансом между производством и накоплением активных форм кислорода в клетках и тканях и способностью биологической системы к детоксикации этих реактивных продуктов. Окислительный стресс связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, депрессия и рассеянный склероз. Кроме того, он играет важную роль в патогенезе острого ишемического инсульта. Образование свободных радикалов и последующее окислительное повреждение может быть фактором тяжести инсульта. Поэтому несколько антиоксидантов с продемонстрированным или прогнозируемым положительным действием против окислительного стресса недавно были зарегистрированы как препараты для лечения инсульта. Эдаравон (MCI-186) первоначально был одобрен для лечения острого ишемического инсульта и благодаря своему антиоксидантному и противовоспалительному действию использовался в клинической практике для лечения острой ишемии головного мозга и бокового амиотрофического склероза. Боковой амиотрофический склероз – это нейродегенеративное заболевание, при котором повреждаются нервные клетки, отвечающие за произвольно сокращающиеся мышцы. Это те мышцы, которые отвечают за жевание, дыхание, ходьбу и речь. Пациент не может их контролировать, вследствие чего они ослабевают и атрофируются. Заболевание со временем прогрессирует, и большая часть пациентов с боковым амиотрофическим склерозом умирает от дыхательной недостаточности в течение 3-5 лет с момента появления симптомов. В мае 2017 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) разрешило использовать эдаравон для лечения бокового амиотрофического склероза. Клиническое исследование с участием 137 пациентов с боковым амиотрофическим склерозом показало, что прием эдаравона сопровождается замедлением темпа снижения уровня функциональной активности и качества жизни при условии его раннего введения в курс терапии бокового амиотрофического склероза. Эдаравон вводился внутривенно капельно по следующей схеме: в начале терапии ежедневно на протяжении 14 дней, затем 14 дней перерыва, затем длительность приема сокращалась до 10 дней также с перерывом в 14 дней. 137 участников были разделены на группы, одна из которых получала эдаравон, вторая – плацебо. На 24-й неделе терапии у пациентов, получавших эдаравон, было зафиксировано более существенное снижение прогрессирования функциональных нарушений по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были кровоподтеки, дисфагия и запоры, но их частота между группами, получавшими эдаравон и плацебо, не различалась. Наиболее частым серьезным нежелательным явлением была дисфагия, которая отмечалась в 12% случаев в обеих группах. Полученные результаты свидетельствуют о безопасности эдаравона, однако однозначную эффективность препарата выявить не удалось.

7. Разработка лекарств от болезней Альцгеймера и Паркинсона: куда нам идти сейчас?

Drug Development for Alzheimer’s and Parkinson’s Disease: Where Do We Go Now?
Lisa Sequeira et al.
Preprint, 2024

Нейродегенеративные заболевания представляют собой совокупность прогрессирующих, хронических и неизлечимых неврологических расстройств, характеризующихся потерей нейронов и синаптических связей, которые необратимо приводят к ряду событий, обычно связанных с двигательной инвалидностью, когнитивными нарушениями и деменцией. К наиболее частым нейродегенеративным заболеваниям относятся болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз. Этиология нейродегенерации до конца не ясна, и начало нейродегенерации может предшествовать клиническим симптомам на много лет. Однако общепризнано, что патогенез нейродегенеративных заболеваний является многофакторным и включает в себя сложную комбинацию генетических, экологических и эндогенных факторов, действующих совместно или независимо. Несмотря на интенсивные исследования, проведенные до сих пор, доступные методы лечения нейродегенеративных заболеваний обеспечивают симптоматическое и паллиативное облегчение лишь в ограниченном количестве случаев и не способны изменить прогрессирование заболевания. В обзоре изложены основные признаки болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, а также доступные средства для фармакологического лечения и будущие направления разработки новых препаратов для лечения этих нейродегенеративных заболеваний. Болезнь Альцгеймера – необратимое, сложное и прогрессирующее заболевание нервной системы, приводящее к когнитивным нарушениям и потере памяти. При этом прогрессирующее разрушение нейронов может привести к проблемам с речью и серьезным трудностям при чтении и письме. Болезнь Альцгеймера характеризуется обширной атрофией головного мозга, вызванной двумя основными нейропатологическими факторами – образованием b-амилоидных бляшек и появлением нейрофибриллярных клубков, которые приводят к потере нейронов и синаптическим изменениям в отдельных областях мозга. Болезнь Паркинсона – второе по распространенности нейродегенеративное заболевание и самое распространенное двигательное расстройство. Клинические проявления болезни Паркинсона включают четыре основных двигательных симптома: брадикинезию, тремор покоя, ригидность и постуральную нестабильность. У пациентов с болезнью Паркинсона также могут наблюдаться многочисленные немоторные симптомы, такие как вегетативная недостаточность, когнитивные нарушения, нервно-психические и сенсорные проблемы. В настоящее время фармакотерапия болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона состоит из препаратов, одобренных FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), регулирующих уровни нейромедиаторов. К сожалению, они предоставляют только симптоматические преимущества, поскольку не могут изменить течение этих заболеваний. Поэтому в последнее время появляется все больше исследований, направленных на нетрадиционные мишени, такие как повышенный окислительный стресс, дисгомеостаз металлов (железа, меди), нейровоспаление и агрегация неправильно свернутого белка. В обзоре подробно проанализированы фармакологические агенты, воздействующие на окислительный стресс или аденозиновые рецепторы при нейродегенеративных заболеваниях.

8. Мазитиниб: перспективный игрок следующего сезона сериала «Лечение бокового амиотрофического склероза»

Masitinib: The promising actor in the next season of the Amyotrophic Lateral Sclerosis treatment series
Arsh Haj Mohamad Ebrahim Ketabforoush et al.
Biomedicine & Pharmacotherapy 2023, 160, 114378

Боковой амиотрофический склероз – разрушительное нейродегенеративное заболевание с плохим прогнозом, поражающее как верхние, так и нижние мотонейроны. Проявления бокового амиотрофического склероза включают генерализованный паралич мышц и нарушение важнейших двигательных функций, таких как глотание, речь и дыхание. Кроме того, во время развития заболевания могут возникнуть когнитивные и психологические нарушения, такие как депрессия, лабильные эмоции и неадаптированное социальное поведение. В настоящее время не существует окончательного лечения этого прогрессирующего заболевания, и болезнь неизлечима. Антагонист глутамата рилузол является широко доступным препаратом для модификации бокового амиотрофического склероза. В то время как рилузол приводит к умеренному увеличению продолжительности жизни при этом заболевании, это не улучшает качество жизни и не восстанавливает жизненные функции больных. Результаты клинических исследований показали, что рилузол увеличивает годовую выживаемость примерно на 35%, наиболее распространенными побочными эффектами были желудочно-кишечные симптомы, нарушение функциональных проб печени, головокружение и астения. Тауроурсодезоксихолевая кислота или таурурсодиол представляет собой желчную кислоту, синтезируемую печенью и используемую для лечения больных с холестазом. Имеется ряд исследований, в которых сообщается о нейропротекторных эффектах комбинации фенилбутирата натрия и таурурсодиола у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. 29 сентября 2022 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило использование этой комбинации для лечения больных боковым амиотрофическим склерозом. Мазитиниб – высокоселективный ингибитор тирозинкиназы, применяющийся перорально в качестве противоопухолевого, нейропротекторного и противовоспалительного агента. Имеются данные, что как ингибитор тирозинкиназы он предотвращает нейровоспаление центральной нервной системы при рассеянном склерозе, инсульте и болезни Альцгеймера. Рандомизированное клиническое исследование показало, что пациенты, получавшие маситиниб в дозе 4,5 мг/кг/день, имели пролонгированную выживаемость, составляющую около двух лет по сравнению с группой плацебо. Результаты испытания также показали, что улучшение состояния пациентов более вероятно после начала лечения мазитинибом на более ранней стадии заболевания. Клиническое исследование фазы 3 у пациентов с рассеянным склерозом показало благоприятное действие мазитиниба в поддержании двигательной функции и замедлении прогрессирования заболевания. Терапевтические эффекты препарата появились только в дозе 4,5 мг/кг, причем они не возрастали до лучших показателей вплоть до дозы 6 мг/кг. Еще одно клиническое исследование показало, что мазитиниб в дозе 6 мг/кг снижал уровень потери когнитивных функций после 24 недель лечения у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. В обзоре также подробно проанализирован механизм действия мазитиниба, а также рассмотрены препараты, представляющие терапевтическую альтернативу мазитинибу (ибудиласт, равулизумаб, метилкобаламин и др.).

9. Многоцелевая нейропротекция тиазолидиндионов при болезни Альцгеймера через нейровоспаление и ферроптоз

Multi-Target Neuroprotection of Thiazolidinediones on Alzheimer’s Disease via Neuroinflammation and Ferroptosis
Jiahui Yang et al.
Journal of Alzheimer’s Disease 2023, 96(3), 927-945

Болезнь Альцгеймера является основной причиной деменция в пожилом возрасте, и ее распространенность в мире растет. В связи со сложностью патогенеза современные методы лечения заболевания во многом являются неудовлетворительными и препараты, действующие на одну мишень, не могут предотвратить прогрессирование болезни Альцгеймера. Ферроптоз – недавно открытая запрограммированная смерть клеток, характеризующаяся нарушением гомеостаза железа и липидов. Кроме накопления внеклеточных b-амилоидных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков и нейровоспаления, у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается прогрессирующая потеря синапсов и гибель нейронов, а также высокий окислительный стресс, который коррелирует с аномальным уровнем или перегрузкой металлов в головном мозге. Это позволяет предположить, что антиферроптотическая терапия может быть эффективной при болезни Альцгеймера. Тиазолидиндионы – это группа противодиабетических препаратов, которые улучшают инсулинорезистентность. Тиазолидиндионы, в том числе троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон могут подавлять воспалительную реакцию и клеточный ферроптоз с высокой целевой специфичностью. Поэтому, помимо их использования при диабете, проводятся исследования тиазолидиндионов в доклинических и клинических исследованиях болезни Альцгеймера. В 1997 году был одобрен первый препарат из группы тиазолидиндионов – троглитазон для лечения диабета 2 типа. В 1999 г. были введены в практику еще два препарата – росиглитазон и пиоглитазон. Однако впоследствии троглитазон и росиглитазон были запрещены из-за гепатотоксичности и высокого риска развития инфаркта миокарда. Поэтому в настоящее время в клинической практике используется только пиоглитазон в качестве перорального гипогликемического средства. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании участвовали 42 пациента с легкой формой болезни Альцгеймера и диабетом 2 типа. Участники были распределены в 2 группы, каждая из которых принимала пиоглитазон или плацебо. Обе группы также получали донепезил. Результаты показали, что пиоглитазон улучшает когнитивные функции. В другом когортном клиническом исследовании сравнивалась заболеваемость деменцией между пациентами, не страдающими диабетом, пациентами с диабетом, не использующие пиоглитазон, пациентами с диабетом с назначением пиоглитазона сроком менее 2 лет и диабетиками при приеме пиоглитазона более 2 лет. Результаты показали, что у пациентов с диабетом без применения пиоглитазона риск деменции увеличился на 23%. Пиоглитазон продемонстрировал заметные преимущества в доклинических исследованиях и клинических испытаниях на пациентах с болезнью Альцгеймера с резистентностью к инсулину. Однако клинические исследования и клиническое применение пиоглитазона ограничены у пациентов, не страдающих диабетом болезнью Альцгеймера из-за его побочных эффектов. Ретроспективное когортное исследование привело к выводу, что применение пиоглитазона связано с увеличением риска рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, поэтому для применения пиоглитазона необходим тщательный отбор пациентов.

10. Новые ингибиторы фосфодиэстеразы в лечении нейродегенеративных заболеваний

Emerging phosphodiesterase inhibitors for treatment of neurodegenerative diseases
Yu Xiang et al.
Medicinal Research Reviews, 2024

Нейродегенеративные заболевания вызывают прогрессирующую потерю структуры нейронов и в конечном итоге приводят к их гибели. Поскольку доступные препараты оказывают лишь ограниченное симптоматическое облегчение, в настоящее время нейродегенеративные заболевания считаются неизлечимыми. К ингибиторам фосфодиэстеразы относятся препараты, обладающие разными терапевтическими эффектами. Несмотря на их различия, все препараты этого класса обладают сходным механизмом действия, который сводится к ингибированию активности различных типов фосфодиэстеразы. В человеческом организме обнаружено 11 типов фосфодиэстеразы. В одной и той же ткани содержатся фосфодиэстеразы разных типов, которые могут различаться по сродству к субстратам и по своим регуляторным свойствам. Таким образом, селективные ингибиторы отдельных типов фосфодиэстеразы могут оказывать узкоспециализированное действие на функции отдельных органов и систем. Однако даже селективные препараты часто оказываются небезопасными из-за повсеместного распространения фосфодиэстеразы в организме. Являясь единственными ферментами, гидролизующими циклические аденозин- и гуанозин-3′,5′-монофосфаты, фосфодиэстеразы являются логическими мишенями для модификации нейродегенерации. В обзоре проведен обширный и подробный анализ препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний на основе ингибиторов фосфодиэстеразы. Пропентофиллин (HWA285, Aventis) является производным ксантина и неселективным ингибитором фосфодиэстеразы. Он также является ингибитором обратного захвата аденозина и ацетилхолинэстеразы. На доклинических моделях было показано, что пропентофиллин подавлял многие признаки, связанные с болезнью Альцгеймера: отложение бляшек амилоида-b, гиперфосфорилирование тау, активацию b-GSK3, улучшал вызванный амилоидом-b дефицит памяти и предотвращал гибель нервных клеток. Клиническое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3 (300 мг пропентофиллина в день) выявило значительное улучшение когнитивных функций, снижение тяжести деменции и улучшение повседневной активности пациентов с болезнью Альцгеймера. EHT0202 (этазолат) является селективным ингибитором фосфодиэстеразы 4, а также селективным и положительным модулятором рецептора GABAA с анксиолитической и антидепрессивной активностью. Двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование 2 фазы у пациентов с болезнью Альцгеймера показало, что EHT0202 безопасен и в целом хорошо переносится, но значительного улучшения не наблюдалось. Рофлумиласт представляет собой селективный ингибитор фосфодиэстеразы 4 и препарат, одобренный FDA для лечения тяжелой хронической обструктивной болезни легких. Клиническое исследование фазы 1 показало, что рофлумиласт в отдельности не оказал влияния на течение болезни Альцгеймера, но комбинация рофлумиласта и донепезила смогла ослабить нарушения вербального обучения. Исследование фазы 2 на здоровых людях продемонстрировало, что однократная доза 0,1 мг рофлумиласта оказалась безопасной и улучшила способность немедленного запоминания при выполнении вербального обучающего задания. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафил, ибудиласт, папаверин и др.).

В данной работе методами монокристаллической рентгеновской дифракции, электронно-зондового анализа и комплекса спектроскопических методов исследованы три образца тункита, существенно различающиеся по химическому составу и физическим свойствам. В частности, определен механизм полисинтетического двойникования и структура листа на границе между компонентами двойника. Существование нового 10-слойного каркаса в тунките на основе структурных данных монокристалла подтверждено методом ИК-спектроскопии. Здесь впервые показано, что анионы S52- и HS- и молекулы S4 являются важными компонентами тункита, а содержание K+ в этом минерале сильно варьируется. На основе этих данных предложена уточненная общая кристаллохимическая формула тункита.

Тункит был обнаружен на Мало-Быстринском и Тултуйском месторождениях самоцветных лазуритов, расположенных недалеко от Слюдянки, в районе озера Байкал (Восточная Сибирь, Россия). Оба месторождения рассматриваются как однотипные местонахождения этого минерального вида. Тункит первоначально был описан как 12-слойный минерал группы канкринита с идеальной формулой (Na,Ca,K)8[Al6Si6O24](SO4)2Cl·H2O (Z = 6) или (Na,K)30Ca18[Al36Si36O144] (SO4)12Cl6·6H2O (Z = 1) и 12-слойный каркас. Кристаллическая структура голотипа тункита не была определена из-за сильно неупорядоченного и размытого характера рефлексов hkl с l = 3n. Позже была получена структурная модель еще одного 12-слойного образца. Каркас этого минерала состоит из слоев тетраэдров (Si,Al)O4, образующих стопочную последовательность САСАСВСВСАСВ с упорядоченными атомами Si и Al. Этот минерал рассматривали как неупорядоченную разновидность тункита. Топологический тип алюмосиликатного каркаса тункита достоверно определен. Однако точные данные о структуре, особенно относящиеся к внекаркасным компонентам, получить не удалось, поскольку на рентгенограмме монокристалла присутствовали множественные слабые рефлексы, не соответствующие предложенной модели. В каркасе тункита присутствуют клетки быстрита (Лосод) и лиоттита, а также колонны клеток канкринита (см. рис. 1).

Рис. 1. Клетки канкринита (а), лозода (б) и лиоттита (в).

Тункит упоминается в числе двенадцати минералов наиболее сложного строения. Даже упрощенная модель структуры имеет коэффициент сложности 2187,8 бит на атом. Обсуждаются центры окраски, а также роль внекаркасных компонентов как маркеров условий минералообразования.

До недавнего времени тункит был единственным минералом группы канкрунита, кристаллическая структура и кристаллохимические особенности которого оставались недостаточно изученными. В данной работе решена задача о структуре тункита и идентифицированы все внекаркасные компоненты на основе мультиметодического подхода, включающего электронно-зондовый анализ, монокристаллическую рентгеновскую дифракцию, инфракрасные, рамановские, ЭПР, УФ-спектрометрические методы,  спектроскопия поглощения и фотолюминесценции в видимом ближнем ИК-диапазоне.

Работа выполнена Н. Чукановым из лаборатории кинетической калориметрии ФИЦ ПХФ и МХ РАН, при участии ученых из других центров исследований:

• Геологический факультет Московского государственного университета, Воробьевы горы, 119991 Москва, Россия
• Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт», 123182 Москва, Россия
• Институт геохимии им. Виноградова Сибирского отделения РАН, ул. Фаворского, 1а, 664033 Иркутск, Россия

Chukanov N.V., Bolotina N.B., Shendrik R.Yu., Sapozhnikov A.N., Zubkova N.V., Pekov I.V., Vigasina M.F., Sandalov F.D., Ksenofontov D.A. Crystal chemistry and refined formula of tounkite. // Minerals, v. 14, p. 382 , 6 April 2024 Q2, IF = 2,5

https://www.mdpi.com/2075-163X/14/4/382

Коллектив российских ученых усовершенствовал фото- и радиационную стабильность перовскитных солнечных панелей, что позволит их использовать в открытом космосе и на спутниках, летающих на околоземной орбите. Эти новые панели могут заменить более дорогостоящие кремниевые варианты, так как они способны прослужить от трех до десяти лет. Это значительный прорыв, и Россия может стать одним из первопроходцев в использовании перовскитных панелей в космосе.

«Сегодня в открытом космосе используют преимущественно кремниевые солнечные панели, потому что они более устойчивы к сочетанию различных негативных факторов. Однако перовскитные панели имеют серьезные преимущества перед кремниевыми — они проще в изготовлении, дешевле и имеют более высокую радиационную стабильность», — объясняет руководитель группы молекулярной и гибридной электроники ФИЦ проблем химической физики и медицинской химии РАН Любовь Фролова.

Исследования показывают, что в отличие от Земли, где перовскитные ячейки быстро деградируют под воздействием кислорода, света и длительного нагрева, в космосе ситуация иная из-за отсутствия кислорода и коротких периодов нагрева и охлаждения. Главной задачей для ученых было обеспечить фотостабильность – снизить скорость деградации панелей под воздействием фотонов. Они достигли этого путем добавления европия, что улучшило работоспособность перовскитных ячеек по трем параметрам: свету, гамма-излучению и электронам. Это позволило увеличить показатели фото- и радиационной стабильности в 1,5–2 раза.

«Перовскитные солнечные ячейки с добавлением европия могут работать 2–3 года без существенной деградации под фотоизлучением. Это сравнимо со временем жизни работающих сегодня в космосе кремниевых солнечных панелей. Но при этом нам удалось повысить радиационную стабильность. Она намного выше, чем у кремниевых панелей: эксперименты показали, что перовскитные панели начинают деградировать под воздействием только очень больших доз радиации, характерных для пребывания на орбите вплоть до 10 лет. То есть перовскитные ячейки прекрасно подойдут для работы в космосе, потому что они эффективные, дешевые и стабильные», — отметил заведующий лабораторией фотовольтаических материалов Уральского федерального университета Иван Жидков.

По словам ученого, перовскитные солнечные панели в шесть раз эффективнее кремниевых: они производят до 20 Вт энергии на один грамм веса, в то время как у кремниевых этот показатель составляет 3 Вт/г.

В России исследованием перовскитных панелей для использования в космосе занимаются ученые из Черноголовки и Екатеринбурга. Над созданием подобных панелей для космических приложений также работают ученые в США, Японии и Китае. В Японии уже запущены пилотные, хоть и ограниченные проекты, а в США проводят первые испытания аналогичных панелей на модуле NASA МКС.

«Мы в этом плане идем с коллегами почти вровень. В NASA тоже разработали аналогичные ячейки, но немного по другой технологии и с другими показателями. Их сейчас испытывают на МКС. Наша цель — в 2026 году запустить российские спутники с отечественными перовскитными панелями», — заключает Иван Жидков

Ученые верят, что дальнейшее развитие этого исследования поможет коммерциализировать перовскитные панели для применения в космосе.

В проведении исследования приняли участие ученые ФИЦ проблем химической физики и медицинской химии РАН: М. Устинова, Л. Фролова  (группа молекулярной и гибридной электроники), Н. Емельянов, П. Трошин (лаборатория функциональных материалов для электроники и медицины), Г. Шилов  (лаборатория структурной химии), П. Кущ, Г. Кичигина,  Д. Кирюхин (лаборатория криохимии и радиационной химии), Н. Дремова (лаборатория физико-химических исследований), а также ученые Уральского федерального университета, Института физики металлов УрО РАН и Харбинского технологического института.

Работа была поддержана Российским научным фондом (проекты № 22-61-00047 и № 22-13-00463).

Marina I. Ustinova, Lyubov A. Frolova, Alexandra V. Rasmetyeva, Nikita A. Emelianov, Maxim N. Sarychev,  Gennadii V. Shilov, Pavel P. Kushch, Nadezhda N. Dremova, Galina A. Kichigina, Andrey I. Kukharenko, Dmitry P. Kiryukhin, Ernst Z. Kurmaev, Ivan S. Zhidkov and Pavel A. Troshin.  A europium shuttle for launching perovskites to space: using Eu2+/Eu3+ redox chemistry to boost photostability and radiation hardness of complex lead halides† // Journal of Materials Chemistry A Q1, IF= 14,511

https://doi.org/10.1039/D3TA07598B

 

Ученые впервые получили магнитно-активное соединение на основе синтетического аналога пигмента, входящего в состав гемоглобина крови, и иона металла диспрозия. Благодаря тому, что это соединение в миллиарды раз меньше магнитов, используемых в современной технике, на его основе можно будет создавать миниатюрные устройства для записи и хранения информации, молекулярные датчики и сенсоры. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале CCS Chemistry.

Современные компьютерные процессоры на основе микросхем практически достигли пределов мощности. Это объясняется тем, что для хранения и обработки информации в них служат транзисторы — элементы, которые генерируют, усиливают и преобразуют электрический ток. Объем информации, который может хранить и обрабатывать устройство, определяется тем, сколько в нем размещается транзисторов, — например, в современном компьютере их более 16 миллиардов. Каждые два года количество транзисторов в устройстве увеличивается вдвое, поэтому, чем большая требуется память и скорость работы, тем более габаритным получается устройство. Чтобы уменьшить размеры электроники, в последние десятилетия ученые развивают технологию, позволяющую хранить информацию с помощью не электрических зарядов, передаваемых между транзисторами, а магнитных моментов электронов — по сути, очень маленького (на уровне отдельных атомов) магнитного поля. Эта технология помогает управлять зарядами с помощью переключения магнитного поля, что в будущем позволит сделать электронные устройства миниатюрнее и при этом увеличить их производительность и скорость обработки информации. Все потому, что в качестве магнитов, создающих магнитное поле, можно использовать отдельные молекулы, например соединения металлов с органическими остатками (лигандами). Такие соединения позволяют «переключать» свою намагниченность внешним магнитным полем.

Одно из перспективных веществ, на основе которого можно создать «молекулярный магнит», — порфирин. Это органический пигмент в виде четырех колец, который входит в состав гемоглобина крови и участвует в переносе кислорода благодаря тому, что соединяется с ионом железа. Однако между кольцами порфирина можно разместить не только ион железа, но и другие металлы, что позволит изменять его магнитное состояние.

Ученые из Федерального исследовательского центра проблем химической физики и медицинской химии РАН (Черноголовка) с коллегами создали магнитно-активное соединение на основе гемигексафиразина — синтетического аналога порфирина. Это соединение имеет больший размер, чем природный порфирин, что потенциально удобно для получения проводящих соединений на его основе. Кроме того, он может занимать несколько положений в координационной сфере атома металла, а также вмещать в центральную полость несколько металлов. Все это позволяет варьировать и подстраивать магнитные свойства молекулы в широком диапазоне.

Авторы ввели в структуру этой молекулы редко встречающийся в земной коре серебристый металл диспрозий, способный создавать магнитное поле при температурах от 27°С до 1627°С. Благодаря этому свойству его используют в электронике для создания устройств хранения данных: жестких дисков и флеш-накопителей.

В результате авторы синтезировали вещество, в состав которого входят кольца гемигексафиразина (лиганда) с ионом диспрозия. Затем исследователи получили кристаллы этого соединения. Анализ структуры полученных веществ показал, что каждое кольцо лиганда не могло «вместить» в себя больше одного атома диспрозия, и это позволило избежать лишних магнитных связей.

Благодаря способности намагничиваться в широком диапазоне температур подобные соединения могут использоваться для создания новых устройств записи и хранения больших объемов информации, молекулярных датчиков и сенсоров. Так, записывать информацию можно будет, намагничивая ионы диспрозия в молекуле. При этом, поскольку собственные моменты вращения электронов атомов диспрозия выравниваются вдоль линии магнитного поля, материал сохранит свою намагниченность и после его отключения, что обеспечит сохранение данных.

Кроме того, на примере комплекса гемигексафиразина с диспрозием исследователи получили более детальное представление о том, как взаимодействуют органические лиганды с ионами металлов, что поможет разрабатывать новые магнитные материалы.

«Ранее наши коллеги синтезировали соединение на основе аналога порфирина и одного атома диспрозия на поверхности золота. В этой работе мы показали, что синтез молекул с диспрозием в растворе тоже приводит к комплексу с одним атомом металла. Выявленная нами закономерность дает толчок к развитию магнитных материалов. Мы планируем продолжить эту работу и развивать предложенный подход, в частности “собрать” и исследовать соединения, содержащие другие металлы. Это позволит менять их намагниченность, например, с помощью изменения температуры», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Максим Фараонов, кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории перспективных полифункциональных материалов Федерального исследовательского центра проблем химической физики и медицинской химии РАН.

В исследовании принимали участие сотрудники Института физики твердого тела РАН (Черноголовка), Ивановского государственного химико-технологического университета, Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН (Иваново), Института перспективных исследований в области химических наук (Испания).

Фотографии Максима Фараонова.

Пресс-релиз
Российский научный фонд,

Москва, 08.05.2024

В данной работе ставились задачи по выявлению факторов, способствующих снижению емкости ванадиевых редокс-аккумуляторов (VRFB).

Для исследования этой проблемы было проведено циклирование VRFB при различных условиях работы с последовательным мониторингом состава электролитов. Исследователи обнаружили, что вскоре после начала циклирования перекрестный перенос делает негалит лимитирующим по емкости. Это приводит к высокой поляризации отрицательного электрода, индуцируя HER и увеличивая среднее состояние окисления (AOS) электролита.

Поскольку комплексный количественный анализ влияния побочных реакций на долговременную работу VRFB не проводился, настройка моделей для прогнозирования работы батареи на протяжении десятков и сотен циклов оказывается сложной задачей. В данном исследовании было изучено влияние фарадеевского дисбаланса на снижение емкости в VRFB и его связь с кроссовером. Анализируя состав электролита во время циклирования в различных условиях, был изучен механизм увеличения окислительного состояния и был количественно измерен окислительный дисбаланс, а также другие побочные процессы.

Результаты исследования показывают, что чистый перенос ионов ванадия в позолит препятствует эффекту окислительного дисбаланса, тем самым увеличивая срок службы батареи. Учитывая влияние диапазона напряжения и плотности тока на величину окислительного дисбаланса, можно сделать вывод, что обеспечение ограничения емкости со стороны сополимера является разумным подходом для снижения скорости нарастания АОС. Также полученные данные позволяют понять механизм возникновения окислительного дисбаланса и способствуют разработке подходов к минимизации снижения емкости в промышленных ВРФБ.

Представленные результаты исследования однозначно могут способствовать разработке более стабильных и экономически эффективных VRFB.

Работа выполнена коллективом авторов: Локтионов П., Конев Д., –
ЛАБОРАТОРИЯ ЭЛЕКТРОДНЫХ ПРОЦЕССОВ В ЖИДКОСТНЫХ СИСТЕМАХ ФИЦ ПХФ и МХ РАН, при участии:

Российского химико-технологического университета имени Менделеева, Москва, Россия

Loktionov P., Pustovalova A., Pichugov R., Konev D., Antipov A. Quantifying effect of faradaic imbalance and crossover on capacity fade of vanadium redox flow battery. //Electrochimica Acta, v. 485, p.144047, 2024  Q1, IF=6.6

https://doi.org/10.1016/j.electacta.2024.144047

Создание магниторезистивных платформ для дистанционного зондирования магнитного поля является важной вехой внедрения анизотропных МР-сенсоров в навигационное оборудование аэрокосмической техники и геомагнитных приложений, связанных с трехмерным картированием неоднородностей магнитного поля окружающей среды. Кроме того, дистанционное зондирование магнитного поля требуется в любом приложении, где считывание электрического сигнала с чувствительного слоя не может быть выполнено напрямую через проводные соединения.

Магниторезистивные тонкие пленки играют важнейшую роль в обнаружении магнитных полей. Их типы включают туннельное (TMR), гигантское (GMR) и анизотропное магнитосопротивление (AMR). TMR и GMR с коэффициентами магнитосопротивления до 600% предпочтительны для сверхчувствительных датчиков. AMR с простыми тонкопленочными датчиками на основе NiFe популярны благодаря простоте изготовления и линейному отклику в определенных диапазонах магнитного поля, обеспечивая стабильное состояние “нулевого поля”.

Чувствительность метода микроволнового АМР достаточно высока для обнаружения магнитных полей уровня микроТесла, что обеспечивает дистанционное обнаружение с чувствительностью, соответствующей стандартным гальваническим датчикам. Бесконтактные измерения магнитосопротивления позволяют избежать необходимости напыления контактов, искажающих структуру и усложняющих подготовку образцов. Разработанная методика (изменения сопротивления магнитной тонкой пленки измеряется четырехзондовым методом при постоянном электрическом токе ) перспективна для беспроводной сенсорной технологии AMR, обеспечивающей измерение координат и угловых полей посредством дистанционного поглощения микроволнового излучения.

В этой работе исследователи демонстрируют возможность считывания изменений сопротивления под действием внешнего поля посредством нерезонансного микроволнового поглощения в обменно-смещенной структуре, обладающей магнитосопротивлением.

Работа выполнена коллективом авторов: Р.Б. Моргунов, М.В. Бахметьев, А.Д. Таланцев, А.И. Чернов – ГРУППА МАГНИТНЫХ И СПИНОВЫХ ЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И УСТРОЙСТВ ФИЦ ПХФ и МХ РАН, при участии:

• Российский квантовый центр, Инновационный городок Сколково, Москва 121205, Россия
• Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, 119991 Москва, Россия
• Центр фотоники и 2D-материалов, Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), Долгопрудный, 141700, Россия

Morgunov R.B. [1,2,3], Bakhmetiev M.V.[1,2,3], Talantsev A.D., Chernov A.I. Anisotropic magnetoresistance probed by non-resonant microwave absorption in exchange-biased NiFe/IrMn structures. //Measurement, v.230, p.114492, online 16 March 2024 Q1 IF = 5,6

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0263224124003774

Железосодержащие металлоорганические каркасы (MOFs) являются перспективными катализаторами Фентона для лечения рака посредством железозависимого перекисного окисления липидов (ферроптоза). Однако их низкая скорость реакции и невозможность манипулирования ими представляют собой сложную задачу.

Целью данного исследования является разработка железосодержащих мезопористых материалов с высокой концентрацией активных свободных радикалов (AFCs) в модельных условиях.

Исследователи предлагают два маршрута производства: получение оксида железа (Fe3O4) в среде предварительно синтезированного МОХ (MOX-Fe3O4) и получение МОХ в присутствии предварительно синтезированного Fe3O4 (Fe3O4-MOF).

В работе рассмотрены микроструктура, физико-химические характеристики и выход ионов железа из образцов MOF, Fe3O4-MOF и MOX-Fe3O4 как важный параметр Фентона для инициирования ферроптоза. Чистота полученного координационного полимера была подтверждена рентгеноструктурным и элементным анализом, а его структура оказалась каркасом типа MIL-88b с гексагональной топологией.

Работа выполнена коллективом авторов: Роза Баймуратова, Артур Дзеранов, Гульжиан Джардималиева  – лаборатория полимеров ОПиКМ ФИЦ ПХФ и МХ РАН при участии

• Московский авиационный институт (национальный исследовательский университет), Москва, 125993, Россия
• Отдел медицинской химии, Исследовательский центр Отто-Лёви, Медицинский университет Граца, 8010 Грац, Австрия
• Химический факультет Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, 119991, Москва, Россия
• Анализ ультраструктуры объекта eCore, Центр медицинских исследований, Исследовательский центр Готфрида Шаца, Медицинский университет Граца, Грац, Австрия
• Отдел клеточной биологии, гистологии и эмбриологии, Исследовательский центр Готфрида Шаца, Медицинский университет Граца, 8010 Грац, Австрия
• BioTechMed-Graz, 8010 Грац, Австрия
• Кафедра физики, Мюнхенский технический университет, Джеймс-Франк-Штрассе 1, 85748 Гархинг, Германия
• Отдел медицинской химии, Исследовательский центр Отто-Лёви, Медицинский университет Граца, 8010 Грац, Австрия

Bondarenko L., Baimuratova R., Reindl M., Zach V., Dzeranov A. [1,2], Pankratov D., Kydralieva K., Dzhardimalieva G. [1,2], Kolb D., Wagner F.E., Schwaminger S.P. Dramatic change in the properties of magnetite-modified MOF particles depending on the synthesis approach. //Heliyon, v. 10, N.6, p. e27640, 30 March 2024 Q1, IF=4,0

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10958221/

Хиральные ферримагнетики представляют собой магнитные материалы, обладающие хиральной асимметрией, то есть отличаются от своего зеркального отражения. В таких материалах атомы или молекулы расположены таким образом, что их структура не сохраняет центральную симметрию относительно зеркального отражения. Это приводит к появлению хиральных спиновых структур, в которых направление магнитных моментов отличается от антисимметричного отражения. Научное значение хиральных ферримагнетиков заключается в их потенциальной роли в различных областях фундаментальной науки (в области магнетизма и спиновых структур) и технологий. Изучение их свойств может пролить свет на особенности магнитных взаимодействий и динамики в сложных магнитных системах. А также хиральные ферримагнетики имеют потенциальные приложения в магнитоэлектронике и магнитных устройствах (магнитные датчики и магнитная память).

Целью работы являлся анализ спиновой динамики в переменном магнитном поле в температурном диапазоне, близком к магнитному фазовому переходу в хиральных и рацемических кристаллах. 

Изучение низкочастотных гармоник магнитной восприимчивости, связанных с динамикой доменных границ, и высокочастотного микроволнового поглощения, соответствующего ферро- и парамагнитным резонансам, позволяет оценить критические явления, связанные с магнитным фазовым переходом.

Результатом исследования стала обнаружение существенной разницы во времени релаксации в рацемических и хиральных кристаллах. Резонансный отклик ионов Mn³⁺, контролируемый диполь-дипольным магнитным взаимодействием, обеспечивает весьма чувствительную индикацию кристаллических полей, их модификацию и позволяет судить о происхождении критических явлений при магнитном фазовом переходе.

Отличия в магнитных свойствах хиральных и рацемических кристаллов были обнаружены при анализе температурных зависимостей магнитной восприимчивости в переменном магнитном поле. Было выявлено явление генерации второй и третьей нелинейных гармоник магнитной восприимчивости, что отсутствовало в рацемических системах. Исследования также показали, что хиральность кристаллической решетки играет решающую роль в формировании нелинейного магнитного отклика

Исследование нелинейных явлений, связанных с неколлинеарной спиновой текстурой в хиральных структурах, играет ключевую роль в фундаментальной науке, направленной на понимание нелинейных процессов в различных научных областях. Микроскопические спиновые массивы часто подчиняются уравнениям, аналогичным тем, которые применяются для описания волн-убийц и атмосферных явлений, что делает их ценными моделями для изучения важных нелинейных явлений.

Работа выполнена коллективом авторов из группы магнитных и спиновых логических процессов и устройств ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Е.И. Куницына, Р.Б. Моргунов, при участии:

• Центр фотоники и 2D-материалов, Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), Москва, Россия
• Российский квантовый центр, Инновационный город Сколково, Москва 121205, Россия

Kunitsyna E.I., Chernov A.I., Morgunov R.B. Low and high frequency magnetic relaxations as markers of critical phenomena in chiral 2D metal-organic ferrimagnet. //Journal of Magnetism and Magnetic Materials, v. 592, p. 171811, 15 February 2024 Q2 IF=2,7

https://doi.org/10.1016/j.jmmm.2024.171811

Дайджест №10 (март 2024)

Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. Нирогацестат: первое одобрение

Nirogacestat: First Approval
Susan J. Keam
Drugs 2024

Десмоидные опухоли (также называемые агрессивным фиброматозом) – это редкие опухоли мягких тканей, которые не метастазируют, однако способны к инвазии в локальных тканях. Для таких опухолей до настоящего момента не существовало одобренного лечения. Селективный пероральный низкомолекулярный ингибитор гамма-секретазы нирогацестат получил одобрение от FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) 27 ноября 2023 г. для применения у взрослых пациентов с прогрессирующими десмоидными опухолями, которые требуют системного лечения. У пациентов с десмоидными опухолями рекомендуемая доза нирогацестата составляет 150 мг два раза в день. В рандомизированном, двойном слепом исследовании фазы 3 для лечения десмоидных опухолей с использованием группы плацебо принимали участие 142 пациента, из которых 70 человек получали нирогацестат, а 72- плацебо. Участники были рандомизированы для приема 150 мг нирогацестата или плацебо перорально два раза в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медианный возраст пациентов составлял 34 года (диапазон от 18 до 76 лет). Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (продолжительность времени после начала лечения, в течение которого человек жив, а его рак не растет и не распространяется). Частота объективного ответа (показатель уменьшения опухоли) была дополнительным показателем эффективности. Всего наблюдалось 49 случаев прогрессирования заболевания или смерти (12 в группе нирогацестата и 37 в группе плацебо). Среди них – прогрессирование заболевания на основе визуализации (у 11 пациентов в группе нирогацестата и у 30 в группе плацебо), клиническое прогрессирование (у 1 и 6, соответственно) и смерть (у 0 и 1, соответственно). Риск прогрессирования заболевания или смерти был на 71% ниже в группе нирогацестата, чем в группе плацебо. Вероятность отсутствия прогрессирования заболевания в течение одного года составляла 85% при приеме нирогацестата и 53% при приеме плацебо. Процент пациентов с ответом на терапию составил 41% в группе нирогацестата и 8% в группе плацебо. Полное исчезновение опухоли наблюдались у 7% пациентов в группе нирогацестата и ни у одного пациента в группе плацебо. Нирогацестат также продемонстрировал значительное и клинически значимое преимущество перед плацебо в отношении боли, выраженности симптомов, характерных для заболевания и физического функционирования пациентов. Самыми распространенными побочными явлениями были диарея, тошнота, утомляемость, стоматит, головная боль и рвота. В обзоре сделан вывод, что нирогацестат показал значительные преимущества в отношении выживаемости без прогрессирования, объективного ответа, боли, уменьшения симптомов заболевания, физического функционирования и качества жизни. Побочные явления были в основном низкой степени тяжести.

2. Ваморолон: первое одобрение

Vamorolone: First Approval
Susan J. Keam
Drugs 2024, 84, 111–117

Мышечная дистрофия Дюшенна является генетическим инвалидизирующим заболеванием, при котором прогрессирующая потеря мышечной ткани и функции приводит к необходимости использовать инвалидное кресло начиная с 10-12 лет и неинвазивную искусственную вентиляцию легких- в возрасте около 20 лет. Основное проявление- слабость мышц, затруднения при движениях с детского возраста, которые прогрессируют с течением времени. Начало заболевания проявляется в раннем детстве и заканчивается смертью в позднем подростковом возрасте. Смерть обычно наступает на втором-третьем десятилетии жизни от сердечной и/или дыхательной недостаточности. Радикального лечения мышечной дистрофии Дюшенна пока не предложено, существует только симптоматическое лечение. Лечение кортикостероидами является стандартной терапией мышечной дистрофии Дюшенна и потенциально эффективно в ослаблении симптомов, хотя точный механизм до сих пор неясен. Предполагается, что кортикостероиды преимущественно снижают воспаление. Систематический обзор данных показал, что преднизолон повышает силу и функцию легких у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Кроме того, преднизолон может улучшить двигательную функцию, отсрочить кардиомиопатии и уменьшить необходимость хирургического вмешательства при сколиозе. Ваморолон – первый в своем классе диссоциативный стероидный противовоспалительный пероральный препарат, который связывается с теми же рецепторами-мишенями, что и кортикостероиды. Он был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) 26 октября 2023 г. для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов 2 лет и старше. Рекомендуемая доза ваморолона составляет 6 мг/кг перорально однократно, ежедневно, желательно во время еды, до максимальной суточной дозы 300 мг у пациентов с массой тела >50 кг. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое 24-недельное клиническое исследование включало мальчиков в возрасте от 4 до 7 лет с генетически подтвержденной мышечной дистрофией Дюшенна, которых ранее не лечили кортикостероидами. Пациенты были рандомизированы в 4 группы: плацебо; преднизолон 0,75 мг/кг в день; ваморолон 2 мг/кг в день и ваморолон 6 мг/кг в день. По результатам исследования было отмечено улучшение многих функциональных показателей. Побочные эффекты ваморолона, которые встречались с частотой 10% и выше, включали рвоту, увеличение веса, дефицит витамина D, кашель и психические расстройства. Психические расстройства, возникавшие чаще, чем при приеме плацебо, включали аномальное поведение, агрессию, возбуждение, тревогу, раздражительность, изменение настроения, расстройства сна и стереотипии. В публикации сделан вывод, что ваморолон может быть более безопасной альтернативой преднизолону, который длительное время считается стандартом лечения при мышечной дистрофии Дюшенна.

3. Митохондриальная дисфункция и неврологические расстройства: описательный обзор и обзор лечения

Mitochondrial dysfunction and neurological disorders: A narrative review and treatment overview
Eman E. Alshial et al.
Life Sciences 2023, 334, 122257

Митохондрии играют фундаментальную роль в нормальном функционировании нейрональных клеток. Митохондриальная дисфункция в настоящее время считается ключевой причиной в патогенезе неврологических расстройств. Митохондриальное повреждение и аномалии участвуют в ряде неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, депрессия, рассеянный склероз и эпилепсия. В обзоре сделан подробный анализ связи между митохондриальной дисфункцией и основными нейродегеративными заболеваниями. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием позднего периода жизни, характеризующееся стойкой и постепенной потерей памяти наряду с накоплением старческих бляшек, нейрофибриллярных клубков и значительной гибелью нейронов. Внеклеточные амилоидные бляшки, состоящие из белка амилоида-b и нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау являются патологическими маркерами этих состояний. В обзоре рассмотрены основные стратегии лечения митохондриальной дисфункции при различных нейродегенеративных заболеваниях. Антиоксиданты являются привлекательными терапевтическими средствами при лечении болезни Паркинсона. Ресвератрол – природный полифенол, который обладает сильным нейропротекторным эффектом и мощной антиоксидантной активностью. Недавние работы подтвердили нейропротекторную активность ресвератрола против нейродегенеративных заболеваний. Пациенты с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера получали лечение ресвератролом в течение 52 недель в дозе 1 г два раза в день перорально. По результатам испытаний сделан вывод, что ресвератрол модулирует нейровоспаление и может быть пригоден для лечения или профилактики психических расстройств. Димебон (латрепирдин) – антигистаминный препарат, который применяется в России с 1980-х годов для лечения аллергического ринита. В период с 2001 по 2010 год димебон был перепрофилирован для лечения болезней Альцгеймера и Хантингтона и прошел клиническую оценку на предмет когнитивной и психиатрической пользы при этих заболеваниях. За клиническими исследованиями фазы 1 и 2 с участием 197 пациентов с болезнью Альцгеймера последовали два исследования фазы 3 с участием примерно 1600 пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Результаты шестимесячного исследования фазы 2 показали значительное улучшение по сравнению с плацебо. Димебон, по-видимому, действует через несколько механизмов действия, как блокируя действие нейротоксичных бета-амилоидных белков, так и ингибируя кальциевые каналы L-типа. Однако двойное слепое исследование фазы 3 на пациентах с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера не выявило преимуществ препарата по сравнению с плацебо. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения различных нейродегеративных заболеваний (флуоксетин, идебенон, рапамицин и др.).

4. Применение морских натуральных продуктов против болезни Альцгеймера: прошлое, настоящее и будущее

Application of Marine Natural Products against Alzheimer’s Disease: Past, Present and Future
Christopher H.van Dyck et al.
Marine Drugs 2023, 21(1), 43

Болезнь Альцгеймера – одно из наиболее трудноизлечимых нейродегенеративных заболеваний, от которого страдают в основном пожилые люди. Клинически оно проявляется различными нарушениями памяти, речи, когнитивных и исполнительных функций, зрительно-пространственных навыков, причем симптомы со временем постепенно усиливаются. Лекарства, клинически используемые в настоящее время, могут замедлить ухудшение болезни Альцгеймера и облегчить симптомы, но не могут полностью устранить их. В основном это ингибиторы ацетилхолинэстеразы и неконкурентные антагонисты N-метил-D-аспартатных рецепторов (NDMAR). Аномальное отложение амилоида-b и гиперфосфорилирование тау-белка в мозге были ключевыми мишенями в прошлом и настоящем, и будущая разработка лекарств от этого заболевания основывается на этом базисе. Однако в настоящее время исследователи уделяют все больше и больше внимания поиску природных соединений, которые могут быть эффективны против болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных патологий. Было доказано, что морские натуральные продукты являются перспективными кандидатами и некоторые из них продемонстрировали значительную нейропротекторную активность. Каротиноиды – это природные пигменты, которые содержатся в животных, растениях, грибах и водорослях. В настоящее время проводятся клинические испытания пигмента астаксантина у пациентов с болезнью Альцгеймера, принимающих астаксантин или плацебо. Ожидается, что испытания завершатся в 2024 году, после чего будут рассмотрены возможные преимущества астаксантина при терапии нейродегеративных заболеваний. В целом результаты нейропротекторного действия каротиноидов in vitro и in vivo обнадеживают, но необходимы дальнейшие клинические исследования на людях. Гомотаурин, полученный из морских красных водорослей, является природным аминосульфонатным соединением. Подтверждено его защитное действие на нейроны на моделях in vitro и in vivo и в клинических исследованиях. Гомотаурин снижает токсическое воздействие на нейроны за счет инкапсуляции амилоидного пептида для уменьшения его неправильного сворачивания и агрегации амилоида для предотвращения образования амилоид-олигомеров. Амилоид-олигомеры являются ключевым патогенным фактором в неврологических заболеваниях и может образовывать фибриллы и протофибриллы, что в конечном итоге приводит к образованию b-амилоидных бляшек. Химическая структура гомотаурина аналогична структуре нейромедиатора g-аминомасляная кислота (ГАМК), поэтому он может специфически действовать на ГАМК-рецепторы для уменьшения нейротоксического повреждения, вызванного доставкой глутамата. Однако клинические испытания гомотаурина на фазе 3 с участием пациентов с легкой и умеренной степенью болезни Альцгеймера показали его недостаточную клиническую эффективность. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других морских натуральных продуктов против болезни Альцгеймера (полифенолы, стеролы, морские токсины и др.).

5. Роль противодиабетических препаратов в терапии болезни Альцгеймера: систематический обзор

А.Н. Ишмуратова и др.
Проблемы эндокринологии 2023, 69(5), 73-83

Болезнь Альцгеймера – хроническое нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной причиной развития деменции у пожилых людей. Сахарный диабет- одно из наиболее распространенных хронических метаболических заболеваний, характеризующееся множественными осложнениями и повышенным риском преждевременной смерти. Недавние исследования показывают, что болезнь Альцгеймера имеет множество общих связей с состояниями, ассоциированными с инсулинорезистентностью, включая нейровоспаление, нарушение сигнализации инсулина,окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и метаболический синдром. Взаимосвязь между сигнализацией инсулина и болезнью Альцгеймера или когнитивными нарушениями также может быть доказана результатами исследований, отражающих улучшение когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии противодиабетическими препаратами, такими как интраназальный инсулин, метформин, тиазолидиндионы и инкретины. Основываясь на исследованиях, которые поддерживают концепцию о том, что болезнь Альцгеймера является метаболическим заболеванием головного мозга, и на нарастающих данных общности патогенеза болезни Альцгеймера и сахарного диабета 2 типа, возникает повышенный интерес к изучению возможности применения противодиабетических препаратов, одобренных для терапии сахарного диабета 2 типа, для лечения болезни Альцгеймера. Метформин – это бигуанид, который увеличивает поглощение глюкозы, подавляет глюконеогенез в печени и повышает чувствительность к инсулину в тканях. На сегодняшний день данные клинических исследований по использованию метформина при болезни Альцгеймера ограничены, а результаты неубедительны. Было показано, что метформин может значительно улучшать когнитивные функции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В частности, было установлено, что метформин снижает риск развития деменции на 24% по сравнению с пациентами, которые не использовали противодиабетические препараты. В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании было обнаружено значимое положительное влияние метформина на исполнительные функции, а также на память и внимание. Инкретиновая система – это новая область, которая может внести ценный вклад в исследования как патофизиологии, так и терапевтических стратегий лечения диабета, ожирения и нейродегенеративных заболеваний. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является наиболее важным инкретином для регуляции глюкозы, секретируемым кишечником при приеме пищи. Инкретины и их аналоги выполняют нейропротекторную функцию, поскольку они усиливают пролиферацию клеток, улучшают память и синаптическую пластичность, одновременно уменьшая окислительный стресс, воспаление и образование b-амилоидных бляшек. Агонисты GLP-1 (лираглутид, эксенатид) были одобрены для использования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Эксенатид также продемонстрировал нейропротекторное действие при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. В обзоре также проделан анализ клинических исследований и других групп противодиабетических препаратов для терапии нейродегенеративных заболеваний (тиазолидиндионы и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DPP4).

6. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона: обновленный обзор с акцентом на новые фармацевтические подходы к лечению

Cognitive impairment in Parkinson’s Disease: An Updated Overview Focusing on Emerging Pharmaceutical Treatment Approaches
Yildiz Degirmenci et al.
Medicina (Kaunas) 2023(10), 1756

Болезнь Паркинсона – прогрессирующее и инвалидизирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся как двигательными, так и немоторными проявлениями в течение болезни. Заболевание включает широкий спектр немоторной симптоматики, такие, как сенсорные нарушения, изменения настроения, боли, проблемы со сном, расстройства вегетативной системы, а также когнитивные нарушения. Когнитивные нарушения представляют собой один из наиболее изнурительных немоторных симптомов болезни Паркинсона, которые в конечном итоге оказывает большое влияние на качество жизни пациентов. Снижение когнитивных функций может возникать как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания и характеризуется неоднородностью по своей симптоматике и тяжести. Данные о новых терапевтических средствах против деменции при болезни Паркинсона открывают путь к разработке новых эффективных фармацевтических стратегий лечения этого инвалидизирующего немоторного симптома болезни Паркинсона. Цефтриаксон, давно известный и широко используемый цефалоспориновый антибиотик третьего поколения, оказывает заметное нейропротекторное действие на доклинических моделях нескольких неврологических заболеваний. Он может подавлять глутаматергическую нейрональную эксайтотоксичность и кроме того, а также он может связываться с a-синуклеином и тормозить его полимеризацию, улучшая нейрогенез. Учитывая многообещающие доклинические результаты, в настоящее время в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 изучается безопасность и эффективность применения цефтриаксона у пациентов с легкой и умеренной деменцией при болезни Паркинсона. Нилотиниб – мощный ингибитор тирозинкиназы, уже одобренный для применения при лечении хронического миелолейкоза. Нилотиниб также может подавлять нейровоспалительные процессы, тем самым проявляя нейропротекторную активность против потери дофаминергических нейронов в моделях болезни Паркинсона за счет уменьшения образования провоспалительных факторов. Мевидален (LY3154207), селективный положительный аллостерический модулятор рецептора дофамина D1, действует путем повышения его тонуса и сродства к дофамину, тем самым усиливая реакцию на дофамин. Мевидален может улучшить когнитивные функции, стимулируя дофаминергический эффект, увеличение синаптической нейропластичности и усиление D1-индуцированного высвобождения ацетилхолина. Однако рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2 продемонстрировало, что мевидален не смог улучшить когнитивные функции у пациентов с деменцией с тельцами Леви. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения когнитивных нарушений при болезни Паркинсона (бларкамезин, SYN120, атомоксетин и др.).

7. Эффект от добавления миртазапина к кветиапину по снижению возбуждения у пациентов с болезнью Альцгеймера

The Effect of Adding Mirtazapine to Quetiapine on Reducing Agitation in Patients with Alzheimer’s Disease
Mohammad Sayadnasiri et al.
Journal of Alzheimer’s Disease Reports 2024, 8, 143–150

Деменция – самое распространенное когнитивное расстройство, охватывающее диапазон симптомов, возникающих в результате состояний, влияющих на память, мышление, поведение и эмоции. Самой распространенной формой деменции является болезнь Альцгеймера, поражающая 50–60% людей с диагнозом деменция. Болезнь Альцгеймера – одно из наиболее изнурительных заболеваний в пожилом возрасте, связанное со снижением когнитивных функций. Поведенческие расстройства у пациентов с болезнью Альцгеймера представляют собой значительную проблему, являющуюся причиной страданий пациентов. Среди этих поведенческих симптомов возбуждение является одним из самых сложных нарушений поведения этих пациентов. Возбуждение- распространенное поведенческое расстройство, характеризующееся преувеличенным чувством раздражительности или вербальное и/или физическое беспокойство, нарушающее деятельность повседневной жизни. Возбуждение отрицательно влияет на когнитивные функции и качество жизни пациентов, делая уход за ними сложнее. Поэтому эффективное управление агрессивного и возбужденного поведения имеет важное значение для пациентов с деменцией. Антипсихотические препараты являются основой медикаментозной терапии пациентов с возбуждением при болезни Альцгеймера. Миртазапин – тетрациклический антидепрессант, применяемый также в качестве анксиолитика, снотворного, противорвотного и антигистаминного средства. Результаты доклинических исследований предполагают, что миртазапин усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую активность. Эти данные позволили использовать препарат, как антидепрессант, наиболее часто назначаемый пожилым людям и тем, кто страдает деменцией. В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании миртазапина принимали участие взрослые пациенты (в возрасте 18 лет и старше) с диагнозом болезни Альцгеймера минимум два года, принимавшие кветиапин в дозе 100–150 мг. Пациенты были рандомизированы для приема миртазапина (15 мг на ночь, увеличение до 30 мг на ночь через две недели) или плацебо. Результаты этого исследования выявили значительное снижение темпов физического неагрессивного поведения в конце исследования по сравнению с контролем. Однако другие переменные, такие как вербальное агрессивное/неагрессивное поведение, физическая агрессия, общий показатель возбуждения и когнитивные симптомы не показали существенной разницы. В публикации сделан вывод, что в целом добавление миртазапина к кветиапину не оказало существенного влияния на возбуждение у больных болезнью Альцгеймера. Однако оценки субповедения указали на умеренное снижение в физическом неагрессивном поведении через шесть недель лечения.

8. Последние достижения психофармакологии: “от скамьи к постели ”- новые тенденции в шизофрении

Recent Advances in Psychopharmacology: From Bench to Bedside Novel Trends in Schizophrenia
Asim A. Shah et al.
Journal of Personalized Medicine 2023, 13(3), 411

Шизофрения – хроническое психиатрическое заболевание со значительной заболеваемостью и смертностью. Болезнь проявляется не только психотическими симптомами, включая галлюцинации и бред, но и с негативными и когнитивными симптомами, к которым относятся снижение способности выражать эмоции, потеря удовольствия и мотивации при минимальном социальном взаимодействии. Первоначально с открытием типичных антипсихотиков, воздействующих на дофаминовые рецепторы, лечение было направлено на устранение галлюцинаций и бреда, называемых положительными симптомами. За этим последовало открытие атипичных нейролептиков, воздействующих на серотонинергические и дофаминовые рецепторы. Впоследствии врачи осознали влияние негативных и когнитивных симптомов, влияющих на качество жизни пациентов. Существующие варианты лечения обладают минимальным воздействием на негативные и когнитивные симптомы шизофрении. Эти ограничения вынудили исследователей тестировать новые соединения с большей эффективностью и минимальными побочными эффектами, возникающими при лечении. Концепция перехода “от скамьи к постели” в психофармакологии- это обширный процесс, включающий в себя значительные предварительные исследования для открытия новых соединений и огромные финансовые ресурсы для установления их безопасности и эффективности в популяции пациентов посредством клинических испытаний. Луматеперон (ITI-007) представляет собой новый препарат второго поколения, который является мощным антагонистом серотониновых 5-HT2A-рецепторов и частичным агонистом D2 рецепторов. Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и переносимости. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило луматеперон для лечения шизофрении у взрослых в декабре 2019 года. Луматеперон также продемонстрировал эффективность в устранении когнитивных симптомов, связанных с шизофренией. В 6-недельном открытом клиническом исследовании эффективности и безопасности луматеперона 2 фазы участвовали 302 взрослых пациента в возрасте 18–60 лет с клинически стабильной шизофренией. Брилароксазин (RP5063, оксарипипразол) представляет собой исследуемый атипичный антипсихотик, который находится в стадии разработки для лечения нервно-психических и воспалительных расстройств. В настоящее время завершено первое из двух клинических испытаний фазы 3 по лечению шизофрении. В первом квартале 2024 года планируется начать подтверждающее 6-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование фазы 3 с участием 450 пациентов с острой шизофренией, в котором пациенты будут получать брилароксазин в дозах 30 мг, 50 мг или плацебо один раз в день. Завершение ожидается в начале 2025 года. В обзоре также приведены данные и других препаратов для лечения шизофрении (карипразин, брекспипразол, Lu AF35700 и др.).

9. Развитие низкомолекулярных препаратов для болезни Альцгеймера

Small-molecule drugs development for Alzheimer’s disease
Weiwei Yao et al.
Frontiers Aging Neuroscience 2022, 14, 1019412

Болезнь Альцгеймера представляет собой разновидность прогрессирующего и необратимого нейродегенеративного неизлечимого заболевания головного мозга у пожилых людей. Симптомы болезни Альцгеймера характеризуется прогрессирующей потерей памяти, когнитивными нарушениями и тяжелыми поведенческими отклонениями. Два основных патологических признака этого заболевания представляют собой b-амилоидные бляшки и клубки гиперфосфорилированного тау-белка. Современные препараты для лечения болезни Альцгеймера могут замедлить прогрессирование заболевания и облегчить симптомы, но они не могут в конечном итоге вылечить болезнь. Поэтому существует насущная необходимость в разработке новых и эффективных лекарств, которые могут предотвратить, задержать или замедлить развитие болезни Альцгеймера. Ладостигил (TV-3326) представляет собой нейропротекторный препарат, который используется для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона. Он действует как обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, а также необратимый ингибитор моноаминоксидазы B и объединяет в своей молекуле два фармакофора, взятых из уже известных препаратов – ривастигмина и разагилина. Препарат также демонстрирует антиоксидантное и противовоспалительное действие, включая регуляцию белка-предшественника амилоида-b. Трамипросат представляет собой низкомолекулярное аминосульфонатное соединение, принимаемое перорально. Он вызывает стабилизацию мономеров амилоида-b, тем самым уменьшая агрегацию олигомерного и фибриллярного (бляшек) амилоида-b. Ингибирование образования и удлинения олигомеров обеспечивает нейропротекцию против индуцированного последующего отложения амилоида-b. Механизмы действия трамипросата включают воздействие на амилоид, а также противовоспалительный эффект, как было продемонстрировано у пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Молекулярная структура трамипросата подобна структуре нейромедиатора g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и действует как ее функциональный агонист. У пациентов с легкими когнитивными нарушениями применение трамипросата в течение 1 года показало значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем. NIC5-15 (пинитол) представляет собой природный циклический полиатомный спирт, содержащийся в сое и некоторых других растениях и фруктах. Известно, что он действует как сенсибилизатор инсулина, а также модулирует g-секретазу, снижая выработку амилоида-b. В исследовании фазы 2 оценивались дозы NIC5-15 в дозе 1500, 3000 и 5000 мг у 15 человек с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера. более семи недель для обеспечения безопасности и эффективности.

10. Понимание управления деменцией с тельцами Леви: масштабный обзор

Insights into the management of Lewy body dementia: a scoping review
Sajjad Ahmed Khan et al.
Annals of Medicine & Surgery 2024, 86(2), 930-942

Деменция с тельцами Леви- многогранное нейродегенеративное заболевание, которое часто представляет трудности в диагностике из-за разнообразного характера его клинических проявлений, которые могут быть схожими с теми, которые наблюдаются при других когнитивных проблемах и проблемах с подвижностью. Клинический спектр деменции с тельцами Леви включает две основные категории: а именно деменция с тельцами Леви и деменция при болезни Паркинсона. Деменция с тельцами Леви отличается заметными когнитивными нарушениями и вариабельностью когнитивных функций, в то время как деменция при болезни Паркинсона преимущественно характеризуются двигательными проявлениями, связанными с болезнью Паркинсона. Оба подтипа обладают общими характеристиками, включая зрительные галлюцинации, изменения концентрации внимания и наличие расстройства поведения во время сна. Клинические особенности деменции с тельцами Леви состоят из прогрессирующего когнитивного снижения, достаточного для того, чтобы ухудшить повседневную деятельность, стойкого ухудшения памяти, которое обычно проявляется при прогрессировании заболевания и нарушения тестов на внимание. Комплексное управление деменцией с тельцами Леви включает в себя многомерный подход, который обычно требует сочетания фармацевтических, нефармакологических и поддерживающих вмешательств. Армодафинил участвовал в одноцентровом открытом пилотном исследовании в течение 12 недель на пациентах с гиперсомнией, связанной с деменцией с тельцами Леви. Начальная доза схемы лечения составляла 150 мг перорально каждое утро в течение первых 4 недель. При переносимости без побочных эффектов дозу увеличивали до 250 мг перорально каждое утро в течение последующих 8 недель. Результаты свидетельствуют об улучшении показателей гиперсомнии и бодрствования, а также об обоснованной безопасности и переносимости терапии армодафинилом у гиперсомнолентных пациентов с деменцией с тельцами Леви. Селегилин, необратимый ингибитор моноаминоксидазы B, используемый при лечении болезни Паркинсона, продемонстрировал потенциальный эффект улучшения когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера, проходящих лечение ингибитором ацетилхолинэстеразы донепезилом. Селегилин сокращает время наступления эффекта леводопы и удлиняет её действие. В связи с этим при паркинсонизме с прогрессирующей деменцией его часто применяют в сочетании с леводопой. Назначают селегилин по 5-10 мг в сутки (соответственно либо утром, либо утром и вечером), затем дозу подбирают индивидуально. При повышении дозы эффект не усиливается. Через несколько недель после начала лечения можно ограничиться меньшей дозой; вместе с тем при продолжительном лечении эффективность селегилина может снижаться. При применении селегилина дозу леводопы можно в некоторых случаях снизить. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения деменции с тельцами Леви (кветиапин, пирацетам, рисперидон и др.).

Берборит – редкий минерал класса боратов. Впервые найден в 1967 году на месторождении Люпикко (Питкяранта, Карелия, Россия)

Искусственные бораты бериллия в основном не содержат воды, единственным известным исключением является природный минерал берборит Be(BO)(OH)‧HO. 

Предметов исследования стал природный образец берборита из карьера Вевья, Норвегия.

Данный минерал был исследован методами монокристаллической рентгеновской дифракции, H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) с переменной температурой и инфракрасной (ИК) спектроскопии. 

В результате было установлено, что кристаллическая структура представляет собой тригональный 1-политип с пространственной группой 321 и основана на электронейтральных [BeØ(BO)]-слоях, образованных BeOØ-тетраэдрами и BO-треугольниками. Благодаря статистической заполненности Ø-лиганда гидроксильными группами (50 %) и молекулами воды (50 %) берборит-1 и родственные ему политипы характеризуются сложной системой водородных связей. 

Точный анализ показывает, что в структуре природного берборита существуют две независимые системы водородных связей с участием подвижных протонов. Понижение температуры приводит к полной стабилизации протонов при критической «точке замерзания» 243 °С. 

Исследование проведено коллективом авторов: Чуканов Никита Владимирович – лаборатория кинетической калориметрии, Тарасов Виктор Петрович – лаборатория ядерного магнитного резонанса (ФИЦ ПХФ и МХ РАН), а также

• Институт геохимии и аналитической химии им. Вернадского
• Федеральный исследовательский центр «Кольский научный центр РАН»
• Факультет гражданской и экологической инженерии и наук о Земле Университета Нотр-Дам (Канада)

Aksenov S.M., Chukanov N.V. [1,2], Tarasov V.P., Mackley S.A., Deyneko D.V., Krivovichev S.V., Burns P.C. The local state of hydrogen atoms and proton transfer in the crystal structure of natural berborite, Be2BeO3(OH)·H2O: low-temperature single crystal X-ray analysis, IR and 1H NMR spectroscopy, and crystal chemistry and structural complexity of beryllium borates. //Journal of Physics and Chemistry of Solids, v. 189, p. 111944, 22.02.2024 Q2, IF=4,383
Дата публикации: 22 февраля 2024 г.,
DOI: 10.1016/j.jpcs.2024.111944