Рубрика: Научные публикации ФИЦ ПХФ и МХ РАН

Дайджест №14 (июль 2024)

Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. Товорафениб: первое одобрение

Tovorafenib: First Approval
Sohita Dhillon
Drugs 2024

Товорафениб, продаваемый под торговой маркой OJEMDA, представляет собой препарат, используемый для лечения глиомы. Это пероральный селективный проникающий в мозг ингибитор киназы RAF 2 типа. Товорафениб показан для лечения людей в возрасте шести месяцев и старше с рецидивирующей или рефрактерной детской глиомой низкой степени злокачественности, содержащей слияние или перегруппировку гена BRAF или мутацию гена BRAFV600. Геномные изменения BRAF являются наиболее распространенными онкогенными факторами в детской глиоме низкой степени злокачественности. Глиомы низкой степени злокачественности составляют 30–40% всех опухолей центральной нервной системы, возникающих у детей, что делает ее наиболее распространенной опухолью центральной нервной системы у детей. 23 апреля 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) выдало ускоренное одобрение товорафенибу (OJEMDA) для лечения детей в возрасте 6 месяцев и старше с глиомой низкой степени злокачественности, типом опухоли головного мозга с изменениями в гене BRAF. Одобрение распространяется на опухоли, которые невозможно полностью удалить хирургическим путем или которые вернулись после операции. Наличие слияния или перегруппировки гена BRAF или мутация BRAFV600 должно быть подтверждено до начала приема препарата. Чтобы получить товорафениб, дети также должны ранее получить один системный курс лечения, например химиотерапию, после операции. Товорафениб может воздействовать на раковые клетки со специфическими слияниями гена BRAF и другими изменениями в гене, включая мутации. В исследовании с участием 77 пациентов, которое привело к ускоренному одобрению препарата, опухоли уменьшились или полностью исчезли почти у 70% детей, получавших товорафениб. В исследовании участники в возрасте от 6 месяцев до 25 лет получали препарат перорально (таблетки или суспензия) циклами по четыре дозы в неделю. Рекомендуемая дозировка лекарства в расчете на площадь поверхности тела составляет 380 мг/м2 (максимально рекомендуемая доза 600 мг один раз в неделю). Наиболее распространенными побочными эффектами были сыпь, изменение цвета волос, утомляемость, вирусная инфекция, головная боль, кровоизлияния, лихорадка, сухость кожи, запор, тошнота, угревой дерматит и инфекции верхних дыхательных путей. Для устранения побочных реакций может потребоваться снижение дозировки или перерывы в приеме препарата. В публикации сделан вывод, что товорафениб продемонстрировал клинически значимый и быстрый ответ для пациентов с глиомой низкой степени злокачественности и в перспективе потенциально может решить проблему неудовлетворенной клинической потребности в лечении этого заболевания.

2. Этрасимод: первое одобрение

Etrasimod: First Approval
Matt Shirley
Drugs 2024, 84, 247–254

Язвенный колит, или неспецифический язвенный колит – хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание слизистой оболочки толстой кишки, при котором слизистая толстого кишечника атрофируется и на ней появляются язвы. Наиболее характерные клинические признаки – диарея с примесью крови и резкие боли в животе. Обычно болезнь имеет циклическое течение: обострения чередуются с периодами ремиссии. При отсутствии лечения язвенный колит приводит к возникновению раковых новообразований. Этрасимод – это перорально доступный, низкомолекулярный селективный модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), разработанный для лечения язвенного колита и других иммуноопосредованных воспалительных заболеваний. 12 октября 2023 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило применение этрасимода для лечения умеренного и тяжелого активного язвенного колита у взрослых. Механизм, посредством которого этрасимод оказывает терапевтические эффекты при язвенном колите, до конца не выяснен, но, как полагают, он связан с уменьшением миграции лимфоцитов в воспаленные области кишечника. Этрасимод выпускается в виде таблеток для перорального применения. Рекомендуемая дозировка препарата составляет 2 мг один раз в день. Препарат противопоказан пациентам, которые в течение последних 6 месяцев перенесли инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку или сердечную недостаточность 3 или 4 класса. Этрасимод продемонстрировал эффективность в качестве индукционной и поддерживающей терапии для пациентов с умеренно и тяжело активным язвенным колитом в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 ELEVATE UC 12 и ELEVATE UC 52. В обоих исследованиях пациенты в возрасте 16–80 лет имели умеренно и тяжело активный язвенный колит. В исследовании ELEVATE UC 12 в общей сложности 238 пациентов были рандомизированы на этрасимод и 116 пациентов были рандомизированы на плацебо. ELEVATEUC 52 является первым исследованием 3 фазы сквозного лечения модуляторами рецептора S1P, в котором все пациенты, участвующие в исследовании, были включены в оценку эффективности в конце 40-недельного периода поддержки без повторной рандомизации пациентов в конце 12-недельного периода индукции. Лечение этрасимодом в обоих исследованиях привело к улучшениям в первичной конечной точке клинической ремиссии и хорошо переносилось пациентами. Результаты этих испытаний показывают потенциал этрасимода как перорального, один раз в день варианта лечения для пациентов с умеренно или тяжело активным язвенным колитом.

3. Помимо леканемаба: изучение потенциала III фазы в терапии болезни Альцгеймера

Beyond lecanemab: Examining Phase III potential in Alzheimer’s therapeutics
Hitoshi Osaka et al.
Psychiatry and Clinical Neurosciences Reports 2024, 3, e185

Болезнь Альцгеймера – медленно прогрессирующая форма деменции, клинически проявляется когнитивной дисфункцией и ухудшением памяти, а нейропатологически характеризуется накоплением внеклеточных бляшек, содержащих бета-амилоидный белок и нейрофибриллярных клубков, содержащих тау, в головном мозге. Хотя существуют различные подходы к модифицирующей болезнь терапии болезни Альцгеймера, ни один из них не может использоваться отдельно для фактического лечения и для облегчения прогрессирования может потребоваться комбинированная терапия. В настоящее время стандартная симптоматическая терапия, основанная на ингибиторах ацетилхолинэстеразы, показала ограниченный терапевтический потенциал, тогда как стратегии лечения, модифицирующие заболевание, все еще находятся в стадии обширных исследований. В обзоре представлены данные основных препаратов, которые в настоящее время проходят испытания фазы 3. Клиническое исследование препарата фосгониметон (АТН-1017) на фазе 3 было начато в сентябре 2020 года и предположительно будет завершено в феврале 2024 г. Оно проводится в виде параллельного лечения двойным слепым методом в течение 26 недель с участием пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Фосгониметон может вводиться посредством простой подкожной инъекции в домашних условиях, аналогичной инъекции инсулина. В клиническом исследовании фазы 1 с участием 88 пациентов, получавших однократные подкожные инъекции, были оценены безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика фосгониметона. Результаты показали его безопасность и хорошую переносимость во всех случаях. Кроме того, считается, что препарат потенциально может облегчить митохондриальную дисфункцию, связанную с нейродегенерацией, и увеличивает потенциал митохондриальной мембраны. Семаглутид – агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), назначаемый при сахарном диабете 2 типа в подкожных и пероральных лекарственных формах. Терапевтический потенциал семаглутида был установлен клиническими исследованиями при ожирении, диабете и нейродегенеративных расстройствах, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера. В настоящее время проводятся испытания фазы 3 для тестирования препарата с участием более 3700 пациентов с ранней болезнью Альцгеймера. В исследовании используется пероральный семаглутид в дозе 14 мг/сутки в течение до 173 недель на пожилых пациентах в возрасте 55–85 лет, рандомизированных в соотношении 1:1 для получения орального семаглутида или плацебо. Гидралазин использовался для лечения высокого кровяного давления и был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США). Доклинические исследования показали, что гидралазин уменьшает неправильное сворачивание бета-амилоида, окислительное повреждение липидов и нейротоксичность. Клиническое исследование фазы 3 оценивает эффективность гидралазина на пациентах с ранней стадией болезни Альцгеймера, принимающих один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин или галантамин). Протокол включает прием дозы гидралазина в 25 мг каждые восемь часов в течение 1 года. В обзоре приведены данные клинических испытаний фазы 3 и других препаратов для лечения болезни Альцгеймера (мазитиниб, E2814, GV1001 и др.).

4. Хиноны как нейропротекторные агенты

Quinones as Neuroprotective Agents
Angel Cores et al.
Antioxidants 2023, 12(7), 1464

Нейродегенеративные заболевания являются серьезной проблемой для систем здравоохранения, поскольку они показывают явную корреляцию с возрастом, а продолжительность жизни растет во всем мире. Их многофакторное происхождение затрудняет открытие новых эффективных методов лечения, а имеющиеся в настоящее время методы лечения обеспечивают лишь некоторое облегчение симптомов, не изменяя клиническое течение. Хиноны представляют собой семейство природных и синтетических соединений, характеризующихся наличием полностью сопряженной циклической ненасыщенной дионной структуры. Хиноны были широко изучены на предмет их физиологической активности, особенно в качестве химиотерапевтических агентов. Более того, некоторые эндогенные хиноны, в частности, коэнзим Q10 (CoQ10), проявляют нейропротекторные свойства, что побудило включать структурные фрагменты хинонов в качестве стратегии при разработке лекарственных препаратов в этой области. В обзоре рассмотрено использование хинонов в качестве нейропротекторных агентов, потенциально полезных для лечения нейродегенеративных заболеваний. Коэнзим Q10, или убихинон, обладает мощными антиоксидантными свойствами, защищая митохондриальные мембраны от окислительного стресса. Одно из клинических исследований коэнзима Q10 показало снижение инвалидности у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, получавших высокие дозы препарата (до 1200 мг в день), тогда как при низких и средних дозах (300 и 600 мг ежедневно соответственно) изменений не наблюдалось. В другом случае 75 пациентов получали рандомизированное лечение с комбинацией креатина 10 г в день и коэнзима Q10 300 мг в день или с плацебо. Комбинированная терапия задержала когнитивное снижение по сравнению с группой плацебо. Митохинон (MitoQ) – синтетический антиоксидант, ориентированный на митохондрии, который хорошо переносится пациентами с болезнью Паркинсона. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 89 пациентов, одной группе (48 пациентов) вводили MitoQ в течение одного года в двух разных дозировках, тогда как вторая группа (41 пациент) получала плацебо. Никакой разницы между обеими группами по любому показателю прогрессирования болезни Паркинсона наблюдалось. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании идебенона, синтетического аналога CoQ10, исследовали его влияние на память и обучение у пациентов с болезнью Альцгеймера, которые получали идебенон в дозе по 45 мг два раза в день в течение 4 месяцев. По окончании испытания зафиксировано значительное улучшение памяти и внимания. Еще в одном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании идебенона приняли участие 92 пациента с болезнью Альцгеймера. Они получали идебенон в течение 3 месяцев и дополнительное долгосрочное лечение идебеноном в течение года. Было замечено, что идебенон замедлял обострение заболевания и вызывал улучшение памяти и внимания пациентов с болезнью Альцгеймера. В обзоре рассмотрены и другие производное хинонов, использующиеся в терапии нейродегеративных заболеваний (витамин K, эмбелин, тимохинон и др.).

5. Достижения в клинической терапии болезни Хантингтона и перспективы многоцелевых функциональных препаратов на основе Clinicaltrials.gov

Advances in Clinical Therapies for Huntington’s Disease and the Promise of Multi-Targeted/Functional Drugs Based on Clinicaltrials.gov
Chunhui Huang et al.
Clinical Pharmacology & Therapeutics 2024

Болезнь Хантингтона является передающимся по наследству по аутосомно-доминантному типу заболеванием, которое приводит к нейродегенерации, которая в свою очередь приводит к психическим, моторным и когнитивным симптомам. Хотя психические симптомы могут меняться с течением времени, двигательные и когнитивные симптомы предсказуемо ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Таким образом, у пациентов с болезнью Хантингтона заболевание вызывает прогрессирующую утрату функциональной независимости и повышенную зависимость от опекунов. Первоначальные симптомы болезни Хантингтона могут возникнуть в любом возрасте, от детства до старости, средний возраст начала заболевания около 45 лет, за которым следует неотвратимое прогрессирование заболевания. У пациентов с болезнью Хантингтона выявлена выраженная дегенерация нейронов полосатого тела и коры головного мозга, а также потеря популяций нейронов в ряде других областей мозга. Лечение заболевания остается серьезной клинической проблемой. По неполной статистике более 60 препаратов или комбинаций препаратов за последние два десятилетия начали клинические испытания для терапии болезни Хантингтона. На сегодняшний день ни одно клиническое исследование не выявило лекарств, успешно модифицирующих течение заболевания. В результате лечение остается в первую очередь симптоматическим, с текущими вариантами, направленными на управление двигательными, когнитивными и психическими симптомами с целью улучшения качества жизни пациентов. Лаквинимод представляет собой пероральное производное карбоксамида, используемое для лечения рассеянного склероза. В фазе 3 клинического исследования было обнаружено, что лаквинимод подавляет высвобождение множественных провоспалительных цитокинов, что указывает на его потенциал для уменьшения нейровоспаления, которое является ключевым компонентом в патогенезе болезни Хантингтона. Клинические испытания лаквинимода (1/2/3 капсулы по 0,5 мг- всего 0,5/1,0/1,5 мг лаквинимода и 1 капсула соответствующего плацебо, перорально один раз в день в течение 52 недель) было проведено с участием 352 пациентов с болезнью Хантингтона и показали, что лаквинимод умеренно улучшал двигательные функции и снижал уровень нейровоспаления. Нилотиниб является мощным ингибитором тирозинкиназы, который повышает уровень дофамина, а также подавляет нейровоспалительные процессы, оказывая тем самым нейропротекторное действие. По итогам клинического испытания с участием 10 пациентов с болезнью Хантингтона, которым ежедневно вводили 150 мг нилотиниба в течение 3 месяцев для оценки его безопасности, переносимости и эффективности, влияние нилотиниба на пациентов с болезнью Хантингтона признано положительным. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения болезни Хантингтона (рисперидон, фенилбутират натрия, BN82451 и др.).

6. Нейропротекторное действие ингибитора дипептидилпептидазы 4 на болезнь Альцгеймера: описательный обзор

Neuroprotective effects of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor on Alzheimer’s disease: a narrative review
Xin Jiang et al.
Frontiers in Pharmacology 2024

Болезнь Альцгеймера – хроническое нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной причиной развития деменции у пожилых людей. Сахарный диабет – одно из наиболее распространенных хронических метаболических заболеваний, характеризующееся множественными осложнениями и повышенным риском преждевременной смерти. Недавние исследования показывают, что болезнь Альцгеймера имеет множество общих связей с состояниями, ассоциированными с инсулинорезистентностью, включая нейровоспаление, нарушение сигнализации инсулина, окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и метаболический синдром. Инсулинорезистентность головного мозга и амилоидогенез являются основными патологическими особенностями снижения когнитивных функций, связанных с диабетом, и развития болезни Альцгеймера. Все больше данных свидетельствует о том, что поддержание контроля уровня глюкозы у пациентов с диабетом полезно для предотвращения развития болезни Альцгеймера. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DРP4) представляют собой класс новых сахароснижающих препаратов, увеличивающих выведение инсулина и снижающих уровень глюкагона, которые в недавних исследованиях показали нейропротекторный потенциал. На доклинических моделях было обнаружено, что ингибитор DРP4 линаглиптин может восстановить нарушение сигнализации инсулина, индуцированное b-амилоидом в нейронах, что указывает на важную терапевтическую роль, которую ингибиторы DРP4 могут играть в нейротоксичности болезни Альцгеймера. Два других ингибитора DРP4, саксаглиптин и вилдаглиптин, показали аналогичную эффективность, что привело к снижению отложения бета-амилоида, улучшению памяти, а также к снижению фосфорилирования тау-протеина. В рандомизированном клиническом исследовании продолжительностью 2 года с участием 250 пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и легкими когнитивными нарушениями сахароснижающая терапия на основе ингибиторов DPP4 продемонстрировала также замедление снижения когнитивных функций, главным образом функций внимания и исполнительных функций, по сравнению с сахароснижающей терапией на основе сульфонилмочевины. Другое рандомизированное клиническое исследование с участием 253 пожилых пациентов в течение 6 месяцев с сахарным диабетом 2 типа с болезнью Альцгеймера и без нее привело к аналогичному выводу о том, что использование ингибитора DPP4 ситаглиптина было связано с лучшими когнитивными характеристиками по сравнению группой метформина. На данный момент еще не завершено ни одно рандомизированное клиническое исследование по изучению влияния ингибиторов DPP4 на профилактику и лечение болезни Альцгеймера. В обзоре сделан вывод, что применение ингибиторов DPP4 имеет большие перспективы в предотвращении развития и прогрессирования болезни Альцгеймера. Необходимы дополнительные клинические исследования, чтобы сделать окончательный вывод о влиянии ингибиторов DPP4 на профилактику и лечение болезни Альцгеймера у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и лиц с высоким риском болезни Альцгеймера.

7. Оценка новых лекарств на фазах II и III для лечения бокового амиотрофического склероза

Evaluating emerging drugs in phase II & III for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
Xiaoyan Li et al.
Expert Opinion on Emerging Drugs 2024

Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь Лу Герига или болезнь Шарко – разрушительное нейродегенеративное заболевание с плохим прогнозом, поражающее как верхние, так и нижние мотонейроны. Проявления бокового амиотрофического склероза включают генерализованный паралич мышц и нарушение важнейших двигательных функций, таких как глотание, речь и дыхание. Пациент не может их контролировать, вследствие чего они ослабевают и атрофируются. Заболевание со временем прогрессирует, и большая часть пациентов с боковым амиотрофическим склерозом умирает от дыхательной недостаточности в течение 3-5 лет с момента появления симптомов. Кроме того, во время развития заболевания могут возникнуть когнитивные и психологические нарушения, такие как депрессия, лабильные эмоции и неадаптированное социальное поведение. В настоящее время не существует окончательного лечения этого прогрессирующего заболевания, и болезнь неизлечима. Рилузол – первый одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 1995 г. препарат для лечения бокового амиотрофического склероза. Механизм действия рилузола до конца не изучен, но неоднократно было показано, что он модулирует нейротрансмиссию глутамата путем ингибирования как высвобождения глутамата, так и передачи сигналов постсинатическими глутаматными рецепторами. В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что рилузол оказывает умеренное влияние на увеличение времени выживания, но не замедляет существенного снижения функционального состояния бокового амиотрофического склероза. В то время как рилузол приводит к умеренному увеличению продолжительности жизни при этом заболевании, это не улучшает качество жизни и не восстанавливает жизненные функции больных. Результаты клинических исследований показали, что рилузол увеличивает годовую выживаемость примерно на 35%, наиболее распространенными побочными эффектами были желудочно-кишечные симптомы, нарушение функциональных проб печени, головокружение и астения. Эдаравон (MCI-186) первоначально был одобрен для лечения острого ишемического инсульта и благодаря своему антиоксидантному и противовоспалительному действию использовался в клинической практике для лечения острой ишемии головного мозга и бокового амиотрофического склероза. В мае 2017 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) разрешило использовать эдаравон для лечения бокового амиотрофического склероза. Клиническое исследование с участием 137 пациентов с боковым амиотрофическим склерозом показало, что прием эдаравона сопровождается замедлением темпа снижения уровня функциональной активности и качества жизни при условии его раннего введения в курс терапии бокового амиотрофического склероза. В другое 24-недельное рандомизированное клиническое исследование фазы 3 были включены 102 пациента из группы эдаравона и 104 пациента из группы плацебо, продолжительность заболевания которых боковым амиотрофическим склерозом составляла менее 3 лет. Результат не показал значительного замедления функционального снижения бокового амиотрофического склероза в группе, принимавшей эдаравон по сравнению с группой плацебо. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения бокового амиотрофического склероза (ципрофлоксацин, целекоксиб, ибудиласт и др.).

8. Потенциал натуральных продуктов и фитотерапии как новых лекарств от болезни Паркинсона: многообещающий терапевтический подход

The Potentiality of Natural Products and Herbal Medicine as Novel Medications for Parkinson’s Disease: A Promising Therapeutic Approach
Yu-Jin So et al.
International Journal of Molecular Sciences 2024, 25(2), 1071

Болезнь Паркинсона – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными и немоторными симптомами, включая галлюцинации. Она занимает второе место по распространенности среди нейродегенеративных заболеваний и поражает в первую очередь отдельных лиц старше 65 лет. Это состояние характеризуется гибелью нейронов Substantia nigra, что приводит к дефициту дофамина в полосатом теле. Кроме того, болезнь Паркинсона характеризуется наличием аномальных внутриклеточных структур известные как тельца Леви, состоящие в основном из агрегированного белка альфа-синуклеина в различных областях мозга. Тельца Леви являются определяющим патологическим признаком заболевания и способствуют его нейродегенеративному прогрессированию и клиническим проявлениям. К моторным симптомам болезни Паркинсона относятся брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность. К немоторным проявлениям болезни Паркинсона относятся аносмия, тревога, когнитивные нарушения, сонливость в дневное время и депрессия. Обычно используемые методы лечения в современных клинических условиях направлены на восполнение дофамина у пациентов с болезнью Паркинсона. Такие лекарства, как леводопа предназначены для облегчения симптомов заболевания, однако полное излечение от болезни Паркинсона пока невозможно. Исследования альтернативных натуральных продуктов направлены на преодоление ограничений текущего медицинского подхода. В ряде работ корень солодки продемонстрировал различные виды физиологической активности, такие как противовоспалительное, антиоксидантное, противоопухолевое, антидепрессантное, улучшающее память, нейропротекторное и антиапоптотическое действие. В клиническом исследовании с участием 39 пациентов с болезнью Паркинсона пациенты были рандомизированы на две группы и получали либо солодку, либо сироп плацебо два раза в день в течение 6 месяцев. Результаты показали, что добавление экстракта солодки в качестве дополнительной терапии может улучшить у пациентов с болезнью Паркинсона повседневную деятельность, тесты на тремор и двигательные способности, а также показатели ригидности. Майоран (Origanum majorana L) является вечнозеленым растением, которое принадлежит к семейству лавровых. В клиническом исследовании с 51 участником с болезнью Паркинсона пациенты, которые употребляли чай Origanum majorana, показали значительное улучшение немоторных симптомов, таких как депрессия, беспокойство, желудочно-кишечные и мочевые симптомы, беспокойство и усталость по сравнению с группой плацебо. Ежедневное употребление чая Origanum majorana в течение месяца не имело неблагоприятного воздействия на функции печени и почек. Кроме того, Origanum majorana L богат антиоксидантами, такими как полифенолы и монотерпены. Следовательно, это растение может нейтрализовать активные формы кислорода и задерживать нейродегенерацию. В обзоре приведены данные по доклинической и клинической активности и других природных веществ и продуктов для терапии болезни Паркинсона (гесперетин, паеонол, гастродин и др.).

9. Нейровоспаление при нейродегенеративных заболеваниях: современное состояние знания и терапевтическое значение

Neuroinflammation in Neurodegenerative Disorders: Current Knowledge and Therapeutic Implications
Paras Mani Giri et al.
International Journal of Molecular Sciences 2024, 25(7), 3995

Термин «нейродегенеративные расстройства» относится к широкой категории заболеваний, при которых отмечается постепенная деградация нейронов, приводящая к ухудшению когнитивных функций, дисфункции моторики и другим неврологическим симптомам. Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз- наиболее известные среди многих расстройств, подпадающих под категорию нейродегенеративных заболеваний. Однако эти болезни сопровождаются различными клиническими проявлениями, поражающими области мозга и лежащие в основе патогенетических механизмов. Например, болезнь Альцгеймера характеризуется потерей памяти и снижением когнитивных функций, связанным с бета-амилоидными бляшками и клубками гиперфосфорилированного тау. Болезнь Паркинсона включает тремор, брадикинезию и скованность из-за дегенерации нейронов, вырабатывающих дофамин. Болезнь Хантингтона проявляется непроизвольными движениями и снижением когнитивных функций. Боковой амиотрофический склероз приводит к прогрессированию мышечной слабости и параличу из-за дегенерации двигательных нейронов. У лиц, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, часто наблюдается постепенная утрата двигательных функций, когнитивных способностей и/или сенсорных функций, в зависимости от конкретного расстройства. Таким образом, симптомы этих заболеваний могут существенно изменить качество жизни человека, влияя на повседневную жизнь, активность, независимость и общее благополучие. Двумя наиболее распространенными неврологическими заболеваниями являются болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Нейровоспаление признано важным фактором прогрессирования неврологических расстройств, особенно хронических нейродегенеративных заболеваний. Хроническое воспаление головного мозга может способствовать ухудшению состояния нейронов и усиливают связанные с ними симптомы. Возраст также является значимым фактором риска, поскольку вероятность заболевания многими нейродегенеративными заболеваниями увеличивается с возрастом. В обзоре проведено детальное обсуждение механизма нейровоспаления, его причин и последствий, а также возможности его терапии. Эпидемиологические, нейровизуализационные, доклинические и генетические данные свидетельствуют о том, что нейровоспаление является ключевым этиологическим признаком болезни Альцгеймера. Поэтому был проведен ряд исследований, чтобы найти потенциальное использование противовоспалительных агентов для лечения этого заболевания. Несмотря на то, что эпидемиологические данные свидетельствуют о благотворном влиянии нестероидных противовоспалительных препаратов при болезни Альцгеймера, их клинические исследования не дали результатов. Однако испытания таких препаратов, как диклофенак, ибупрофен, декскетопрофен, этодолак и др. на доклинических моделях продемонстрировали уменьшение скорости снижения когнитивных функций. Нейровоспаление является решающим фактором патофизиологии бокового амиотрофического склероза, способствующим дегенерации мотонейронов. В ряде исследований выявлено, что использование парацетамола и неаспириновых нестероидных противовоспалительных препаратов снижают вероятность развития бокового амиотрофического склероза и эти препараты, по-видимому, обладают нейропротекторными свойствами. С другой стороны, клинические исследования аспирина не продемонстрировали никакого влияния в снижении вероятности развития бокового амиотрофического склероза. В целом в обзоре сделан вывод, что данные о воздействии противовоспалительных препаратов на пациентов с нейродегенеративными заболеваниями достаточно противоречивы и требуют проведения более расширенных клинических испытаний.

10. Исследование ANeED – амброксол при новой и ранней деменции с тельцами Леви (DLB): протокол фазы IIa многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого и плацебо-контролируемого исследования

The ANeED study – ambroxol in new and early dementia with Lewy bodies (DLB): protocol for a phase IIa multicentre, randomised, double-blinded and placebo-controlled trial
Luiza Jadwiga Chwiszczuk et al.
Frontiers in Aging Neuroscience 2023,15, 1163184

Деменция с тельцами Леви состоит из двух состояний: деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона. В первом случае деменция возникает до или в течение года после появления двигательных признаков и симптомов, таких как брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность, а в последнем случае деменция возникает на фоне идиопатической болезни Паркинсона в течение более 1 года. Когнитивные и психиатрические проявления деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона заметно ухудшают качество жизни, связанное со здоровьем. Заболевание характеризуется прогрессирующими функциональными нарушениями с основными клиническими признаками, такими как нарушение когнитивных функций, зрительные галлюцинации и паркинсонизм. Таким образом, существует необходимость модифицирующего заболевание и симптоматического лечения для облегчения бремени болезни для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. В настоящее время основой терапии немоторных признаков и симптомов деменции с тельцами Леви- это методы лечения, которые обеспечивают умеренное симптоматическое облегчение. Амброксол – лекарственное средство, стимулирующее мукоцилиарную активность и оказывающее отхаркивающее действие. Препарат используется в клинической практике уже более 30 лет и в настоящее время является одним из наиболее широко используемых препаратов при лечении острых и хронических заболеваний дыхательных путей. Помимо муколитического эффекта амброксол обладает антиоксидантными, противовоспалительными и обезболивающими свойствами, а также снижает количество провоспалительных цитокинов в головном мозге. Исследование ANeED представляет собой продолжающееся клиническое испытание препарата амброксол. Это многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное и плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIa с использованием параллельной группы в течение 18 месяцев наблюдения. Соотношение распределения составляет 1:1 (лечение: плацебо). Каждый участник получит пять повышений дозы: 60 мг три раза в день (дни 1–7), 120 мг три раза в день (дни 8–14), 315 мг два раза в день (дни 15–28), 315 мг три раза в день (22–28 дни) и 420 мг три раза в день (29–550 дни) с амброксолом или плацебо в течение 18 месяцев. По истечении этого периода лечение амброксолом продолжится в открытой фазе продления на 12 месяцев для всех пациентов, которые продолжат лечение. Участники находятся в возрасте от 50 до 85 лет и принимают стабильные дозы противопаркинсонических препаратов для лечения деменции или психиатрических препаратов по крайней мере за 1 месяц до начала исследования. Предполагаемое достаточное количество участников оценивается в 180 человек. На настоящее время в исследование включено 77 пациентов. В публикации сделан прогноз, что исследование ANeED принесет больше информации о безопасности, переносимости и эффективности амброксола при медикаментозном лечении синуклеинопатий, таких как деменция с тельцами Леви.

Все выпуски Новостей в области разработки инновационных лекарств доступны также на сайте ИФАВ РАН по ссылке

https://ipac.ac.ru/digest.html

Квантовые точки – это крошечные полупроводниковые кристаллы, обладающие уникальными свойствами, которые зависят от их размера. Изменение размера квантовой точки позволяет управлять ее оптическими свойствами, что делает их ценными материалами для создания различных устройств, например, светодиодов, солнечных батарей и биосенсоров.

В новом исследовании ученые изучили влияние длины цепи амина на процесс синтеза коллоидных квантовых точек (ККТ) PbS. ККТ PbS были получены из N, N’-дифенилтиомочевины и хлорида свинца(II) в присутствии амина с длинной цепью. Было показано, что размер ККТ можно регулировать не только путем изменения температуры и времени синтеза, но и путем изменения длины углеводородной цепи координирующего амина.

Исследователи обнаружили, что ККТ с наименьшим разбросом размеров образуются при использовании октадециламина. С уменьшением длины цепи амина полидисперсность увеличивается.

Это открытие позволяет более точно контролировать размер ККТ PbS, что откроет новые возможности для создания устройств с уникальными свойствами. Полученные результаты имеют большое значение для развития новых технологий, основанных на использовании ККТ.

Работа выполнена при участии коллектива авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Максим Спирин, Сергей Бричкин, Павел Матюхин, Олеся Вершинина, Анна Гадомская и Владимир Разумов – Лаборатория фотоники наноразмерных структур при участии коллег из МФТИ

M. G. Spirin, Sergey B Brichkin, Pavel B. Matiukhin, Olesya V. Vershinina, Anna V Gadomska, Vladimir F. Razumov // Synthesis of PbS colloidal quantum dots in the presence of N, Nʹ-diphenylthiourea: influence of chain length of the coordinating amine // Journal of Nanoparticle Research, том 26, издание 7, номер публикации 171 Q-2, IF=2.5

DOI: 10.1007/s11051-024-06066-4

В мире науки и техники, понимание и управление тепловыми процессами в материалах является ключевым аспектом для разработки новых технологий и улучшения существующих. Одним из интересных и перспективных направлений является изучение тепловых процессов в магнитно-анизотропных комплексах переходных металлов. Эти материалы обладают уникальными свойствами, которые могут быть использованы в различных областях, от медицины до информационных технологий. В данном исследовании мы сосредоточимся на анализе тепловых процессов, индуцируемых в таких комплексах при неадиабатическом выключении магнитного поля.

Используя нестационарную теорию возмущений для случая внезапного возмущения, мы показали, что неадиабатическое выключение магнитного поля может вызывать не только тепловыделение, но и теплопоглощение. Это явление зависит от знака аксиального расщепления в нулевом поле (знака параметра D) в парамагнитном комплексе. В качестве наглядного примера рассмотрен простейший комплекс с S=1, находящийся под влиянием внезапно выключающегося магнитного поля для случаев магнитной анизотропии типа «легкая ось» и «легкая плоскость».

Полученные результаты показывают, что характер теплового процесса (выделение или поглощение тепла) зависит от знака D и направления приложенного поля. Это важное наблюдение, так как анализ этих процессов может быть предложен как дополнительный метод для изучения магнитной анизотропии, наряду с такими методами, как СКВИД-магнитометрия, ЭПР спектроскопия и неупругое рассеяние нейтронов.

В ходе исследования были выявлены условия, при которых неадиабатическое переключение магнитного поля приводит к поглощению тепла. Это необычное явление, которое можно назвать «охлаждением, индуцированным переключением поля», может иметь практическое применение. Например, оно может быть использовано для разработки новых методов охлаждения в микроэлектронике или для создания новых типов магнитных материалов с управляемыми тепловыми свойствами.

Таким образом, данное исследование не только расширяет фундаментальные знания о тепловых процессах в магнитно-анизотропных комплексах переходных металлов, но и открывает новые перспективы для их практического применения.

Данное исследование проведено авторами – А.Палий -ФИЦ ПХФ и МХ РАН, Лаборатория молекулярных магнитных наноматериалов и Б. Цукерблат – Университет Бен-Гуриона в Негеве, Израиль

Andrew Palii and Boris Tsukerblat.// Thermal processes in anisotropic metal complexes induced by non-adiabatic switching of magnetic field† // Dalton Trans., 2024, 53, 9161. Q1, IF=3.5

https://doi.org/10.1039/D4DT00723A

Современная наука постоянно стремится к созданию новых материалов с уникальными свойствами, которые могут найти применение в различных областях — от медицины до электроники. Одним из перспективных направлений исследований является разработка фотохромных соединений, которые способны изменять свои физические свойства под воздействием света. Эти вещества открывают широкий спектр возможностей для создания умных материалов, сенсоров и оптоэлектронных устройств. В данном очерке рассматривается синтез и изучение новой би-хромофорной диады, обладающей уникальными фотофизическими характеристиками, которые позволяют использовать её в качестве многоцветного флуоресцентного фотопереключателя.

Учёные нашего исследовательского центра синтезировали и изучили новую би-хромофорную диаду, в которой метиленовые группы связывают два стирилбензо[f]хинолиновых (styrylbenzo[f]quinoline ->SBQ) фотохрома с остатком салициловой кислоты. Диада была разработана для использования в качестве флуоресцентного фотохрома P-типа, который действует через реакцию [2 + 2] фотоциклоприсоединения ( photocycloaddition – PCA). По сравнению с ранее изученными диадами, изменение точки привязки и сокращение связывающих групп привели к одновременному увеличению квантовых выходов как флуоресценции, так и PCA.

Под действием света в диаде протекают две конкурентные обратимые реакции. Первая – фотоизомеризация между транс- и цис-изомерами SBQ-фрагментов. Вторая – PCA, которая является преобладающей и приводит к образованию циклобутанового кольца, содержащего две бензо[f]хинолиновые (BQ) группы. В основном состоянии S0 данные ЯМР и расчеты по теории функционала плотности (DFT) указывают на образование сложенной конформации диады, структура которой предрасположена к PCA благодаря π-стэкинг взаимодействиям двух SBQ-фрагментов.

В возбужденном состоянии диады методы стационарной и время-разрешенной наносекундной флуоресцентной спектроскопии выявили образование эксимеров, которые предположительно являются предшественниками циклобутана. Благодаря флуоресцентным свойствам SBQ и BQ, как диада, так и циклобутан флуоресцируют, что позволяет им служить цвето-коррелируемыми многоцветными флуоресцентными фотопереключателями.

Предложен простой подход для прогнозирования взаимосвязи спектральных свойств диады и циклобутана, которые являются соответственно открытыми и закрытыми изомерами нового типа фотохромов. Этот подход основан на зависимости положения максимума поглощения ароматического соединения от размера π-системы и на том факте, что размеры π-систем диады и циклобутана связаны простым соотношением.

Данное исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Будыка М, Гавришова Т., Ли В. – Лаборатория органической и супрамолекулярной фотохимии и Товстун С. – лаборатория фотоники наноразмерных структур

Budyka M.F., Gavrishova T.N., Li V.M., Tovstun S.A. Styrylbenzoquinoline dyads as a new type of fluorescing photochromes operating via [2+2] photocyclo addition mechanism: Optimization of the structure //Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, p.124666, 15 June 2024 Q1, IF=4.3

DOI: 10.1016/j.saa.2024.124666

В последние годы наножидкости стали объектом интенсивных исследований благодаря их уникальным свойствам и широкому спектру возможных применений. Несмотря на значительный прогресс в области изучения реологии этих систем, многие вопросы, связанные с влиянием микрополярных эффектов и размера частиц на вязкость, остаются нерешенными. В указанном исследовании представлены новые решения, которые проливают свет на эти сложные взаимодействия.

Модифицированные решения для размерно-зависимой теории Эйнштейна и Бринкмана подтверждены для эффективной вязкости при сдвиге в суспензиях жестких частиц с учетом микрополярных эффектов в базовой жидкости. Решения получены на основе подхода гомогенизации и позволяют учитывать влияние размера частиц. В рассматриваемых микрополярных решениях появляются два неклассических параметра: параметр масштаба длины и коэффициент связности (микрополярности) базовой жидкости.

Разработанные решения валидированы с помощью испытаний, проведенных с наножидкостями на основе полидиметилсилоксана с TiO2, а также с использованием других опубликованных данных о размерно-зависимой вязкости сдвига различных наножидкостей. Установлено хорошее согласие между предсказаниями и экспериментальными данными в широком диапазоне объемных долей и размеров наночастиц. Показана возможность уникальной идентификации (при заданной температуре) микрополярных параметров базовых жидкостей. Были оценены зависящие от температуры значения неклассических параметров вращательной и спиновой вязкости для полидиметилсилоксана, этиленгликоля и воды.

Полученные данные имеют широкую область применимости. Они могут быть использованы для оптимизации параметров наножидкостных систем и улучшения их эксплуатационных характеристик в различных областях, таких как охлаждение электроники, производство энергоэффективных смазочных материалов и разработка новых композиционных материалов. Результаты исследования также полезны для научных разработок в области микрофлюидики и нанотехнологий, где понимание влияния размера частиц и микрополярных эффектов на реологические свойства жидкостей имеет критическое значение.

Исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Букичев Ю. – лаборатория полимерных резистов, Джардималиева Г. – лаборатория металлополимеров, при участии ученых из других центров исследований:

• Институт прикладной механики РАН, Москва, Россия
• Московский авиационный институт , Москва, Россия

Bondarenko R., Bukichev Yu., Dzhaga A., Dzhardimalieva G., Solyaev Y. // Micropolar effects on the effective shear viscosity of nanofluids. // Physics of Fluids, v.36, N.6, p. 062004 – 062016, 3 June 2024 Q1, IF=4.980

https://doi.org/10.1063/5.0208850

Дайджест №13 (июнь 2024)

Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. Бердазимер гель для местного применения, 10,3%: первое одобрение

Berdazimer Topical Gel, 10.3%: First Approval
Susan J. Keam
Drugs 2024, 84, 363–368

Контагиозный моллюск (Molluscum contagiosum) – высококонтагиозное вирусное заболевание, кожная инфекция, вызванная ДНК-поксвирусом, является одним из пяти наиболее распространенных кожных заболеваний в мире. Оно занимает третье место по распространенности среди вирусных инфекций кожи у детей. Наиболее часто инфекция возникает у детей в возрасте от одного до десяти лет. Бердазимер гель, 10,3% (SB206 ) – препарат, выделяющий оксид азота, исследуется как главная терапия для лечения контагиозного моллюска. Препарат включает 2 компонента – бердазимер натрия (гель) и гидрогель, действующий как донор протонов и способствующий выделению оксида азота из макромолекулы бердазимера натрия (состоит из полисилоксановой основной цепи с ковалентно связанным донором оксида азота N-диазениумдиолата). Оксид азота – это небольшая эндогенная молекула, обеспечивающая локализованный иммунитет против инфекционных организмов, действуя как кратковременный иммуномодулятор и как прямой противомикробный препарат широкого спектра действия. Оксид азота обладает активностью в отношении бактерий, дрожжей, грибов и вирусов, в том числе контагиозного моллюска, вируса папилломы человека и Herpesviridae человека и, следовательно, имеет потенциал для противовирусной терапии местного применения. Оксид азота стабильно выделяется и нацелен на кожу, что сводит к минимуму его системное воздействие. Бердазимер, вероятно, оказывает свое противовирусное действие на контагиозный моллюск через нитрозилирование белка. 5 января 2024 г. бердазимер гель, 10,3% был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для местного лечения контагиозного моллюска у взрослых и педиатрических пациенты в возрасте 1 года и старше. Рандомизированное клиническое исследование 3 фазы с участием 891 пациента с контагиозным моллюском обнаружило более высокий полный клиренс поражения у пациентов, получавшими лечение гелем бердазимера по сравнению с наполнителем (32,4% против 19,7%). Пациенты были рандомизированы 1:1 в группы бердазимера или наполнителя. Нежелательные явления, включая боль в месте нанесения и эритему, имели легкую и среднюю степень тяжести. По результатам испытаний сделан вывод, что препарат демонстрирует высокую эффективность и безопасность у пациентов с контагиозным моллюском в возрасте 6 месяцев и старше.

2. Ресметиром – первый одобренный препарат для лечения метаболических дисфункций, связанных со стеатогепатитом: испытания, возможности и проблемы

Resmetirom, the first approved drug for the management of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: Trials, opportunities, and challenges
Editorial
Metabolism 2024, 154, 155835

Неалкогольный стеатогепатит, также известный как стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией, представляет собой прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся наличием 5% или более стеатоза печени с гепатоцеллюлярным повреждением и воспалением. Ресметиром, продаваемый под торговой маркой Rezdiffra, представляет собой препарат, используемый для лечения нецирротического неалкогольного стеатогепатита. Это пероральный агонист b-рецептора гормона щитовидной железы. Ресметиром показан в сочетании с диетой и физическими упражнениями для лечения взрослых с нецирротическим неалкогольным стеатогепатитом с фиброзом печени от умеренной до выраженной стадии (соответствует стадиям фиброза от F2 до F3). 14 марта 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило ресметиром для лечения неалкогольного стеатогепатита. В ходе клинического исследования 3 фазы было обнаружено, что он эффективен для лечения нецирротического неалкогольного стеатогепатита и улучшения фиброза печени. В 54-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 888 участников были случайным образом распределены на получение одного из следующих препаратов: плацебо (294 участника); 80 мг ресметирома (298 участников); или 100 мг ресметирома (296 участников); один раз в день в дополнение к стандартному лечению нецирротического неалкогольного стеатогепатита, которое включает консультирование по здоровому питанию и физическим упражнениям. Пациенты были в возрасте 18 лет и старше, которые имели по крайней мере три из пяти метаболических факторов риска, в соответствии с модифицированной версией критериев Международного диабетического фонда для метаболического синдрома. По крайней мере, 50% от общего числа участников должны были иметь стадию фиброза F3. Не более 15% от общего числа зачисленных могли иметь стадию фиброза F1, прежде всего F1B (стадия умеренного фиброза, только перицентральная область) и не более 3% от общего числа зачисленных могли иметь стадию фиброза F1A или F1C. Разрешение неалкогольного стеатогепатита без ухудшения фиброза было достигнуто у значительно большего числа пациентов, получавших ресметиром, чем у тех, кто получал плацебо (25,9% в группе 80 мг и 29,9% в группе 100 мг по сравнению с 9,7% в группе плацебо). Улучшение фиброза, по крайней мере, на одну стадию без ухудшения показателя активности жировой болезни печени было также достигнуто у значительно большего числа пациентов, получавших ресметиром, чем у тех, кто получал плацебо (24,2% в группе 80 мг и 25,9% в группе 100 мг) против 14,2% в группе плацебо. Частота серьезных нежелательных явлений была примерно одинаковой во всех группах исследования: 10,9% в группе ресметирома 80 мг, 12,7% в группе ресметирома 100 мг и 11,5% в группе плацебо. По итогам испытаний сделан вывод, что ресметиром в дозах как 80 мг, так и 100 мг превосходил плацебо как в отношении разрешения неалкогольного стеатогепатита, так и улучшения фиброза печени по крайней мере на одну стадию.

3. Обзор разработки лекарств против болезни Альцгеймера: подходы, проблемы и перспективы

Review on anti-alzheimer drug development: approaches, challenges and perspectives
Abdallah E. Abdallah
RSC Advances, 2024, 14, 11057-11088

Болезнь Альцгеймера – необратимое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызывающее поражение нейронов головного мозга и неспособность пострадавшего человека заниматься нормальной повседневной деятельностью. Болезнь вызывает когнитивные нарушения, поведенческие дефекты, психологические расстройства, потерю памяти и нарушения повседневной деятельности, такие как прием пищи, питье, чтение, письмо, ходьба, общение и т.д. Это существенно влияет не только на жизнь пациентов, но и на жизнь их семьи. Этиология болезни Альцгеймера до сих пор до конца не изучена. В обзоре подробно рассмотрен и проанализирован обширный материал по основным терапевтическим мишеням и препаратам для терапии болезни Альцгеймера. Метрифонат – необратимый ингибитор холинэстеразы длительного действия, первоначально использовавшийся для лечения шистосомоза. Его способность усиливать холинергическую нейротрансмиссию в центральной нервной системе привела к клиническим испытаниям для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. Хотя при кратковременном применении в качестве антигельминтного средства наблюдалась низкая частота серьезных побочных эффектов, в исследованиях лечения болезнью Альцгеймера, продолжавшихся более 6 месяцев, у 20 пациентов наблюдался паралич дыхания и проблемы с нервно-мышечной передачей. Эти результаты привели к остановке испытаний метрифоната при болезни Альцгеймера. Цилостазол, представляющий из себя производное хинолина, является селективным ингибитором фосфодиэстеразы 3 (PDE3). Ряд исследований свидетельствует о том, что цилостазол подавлял прогрессирование снижения когнитивных функций у пациентов с легкими когнитивными нарушениями или стабильной болезнью Альцгеймера, получавших ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Клиническое пилотное исследование, включавшее 101 пациента с болезнью Альцгеймера и бессимптомным лакунарным инфарктом, показало, что комбинированная терапия цилостазолом и галантамином значительно улучшила гериатрическую шкалу депрессии, а также поведенческие и психологические симптомы деменции, а 6-месячная монотерапия цилостазолом значительно улучшила гериатрическую шкалу депрессии. Для изучения этих эффектов в более широком масштабе продолжаются рандомизированные плацебо-контролируемые исследования цилостазола фазы 2 для пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Ланабецестат (LY3314814, AZD3293) является одновременным ингибитором ферментов b-секретазы 1 (BACE1) и b-секретазы 2 (BACE2). Результаты клинических исследований фазы 1 продемонстрировали, что ланабецестат в целом безопасен и хорошо переносится, одновременно показывая значительное снижение уровней амилоида-b в плазме и спинномозговой жидкости. Однако результаты испытаний фазы 3 показали, что лечение ланабецестатом не замедляло когнитивное/функциональное снижение или не изменяло прогрессирование заболевания. Обзор будет полезен исследователям, работающим в области химии и биохимии физиологически активных соединений.

4. Болезнь Альцгеймера и нейровоспаление: будут ли новые лекарства в клинических испытаниях прокладывать путь к многоцелевой терапии?

Alzheimer’s disease and neuroinflammation: will new drugs in clinical trials pave the way to a multi-target therapy?
Daniela Melchiorri et al.
Frontiers in Pharmacology 2023, 14, 1196413

Болезнь Альцгеймера представляет собой разновидность прогрессирующего и необратимого нейродегенеративного неизлечимого заболевания головного мозга у пожилых людей. Симптомы болезни Альцгеймера характеризуется прогрессирующей потерей памяти, когнитивными нарушениями и тяжелыми поведенческими отклонениями. Два основных патологических признака этого заболевания представляют собой b-амилоидные бляшки и клубки гиперфосфорилированного тау-белка. Современные препараты для лечения болезни Альцгеймера могут замедлить прогрессирование заболевания и облегчить симптомы, но они не могут в конечном итоге вылечить болезнь. Ряд исследований указывает на то, что нейровоспаление может служить независимым фактором при болезни Альцгеймера. Хроническое воспаление является результатом дисбаланса функционирования провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Поэтому модуляция провоспалительных и противовоспалительных цитокинов играет ключевую роль в патологии болезни Альцгеймера. Таким образом, являясь одним из главных факторов этиологии болезни Альцгеймера, нейровоспаление привлекает внимание исследователей к разработке различных лекарств в рамках клинических испытаний, направленных на воспалительные молекулы. Нефламапимод (ранее называвшийся VX-745) является селективным ингибитором треониновой протеинкиназы p38 MAPK, «киназы стресса», которая считается мишенью лекарственного средства при заболеваниях ЦНС. В рандомизированном клиническом исследовании фазы 2 сравнивались две дозы нефламапимода, 40 мг или 125 мг, вводимые перорально в течение шести недель 16 пациентам с клиническим диагнозом легкое когнитивное расстройство. В исследовании оценивали влияние на безопасность и амилоидную нагрузку в головном мозге. Нефламапимод не вызывал серьезных побочных эффектов и, как сообщалось, демонстрировал сигналы как в отношении удаления амилоида, так и в отношении когнитивных функций. Соединение NE3107 (ранее HE3286) представляет собой производное андростентриола, полученное из человеческого организма, и действует как противовоспалительный сенсибилизатор инсулина. Положительные результаты исследования NE3107 на фазе 2 были представлены в декабре 2022 года. У пациентов, получавших NE3107, наблюдалось улучшение когнитивных функций без каких-либо побочных эффектов. На сегодняшний день эффективность NE3107 оценивается в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 при легкой и умеренной болезни Альцгеймера. Барицитиниб является ингибитором Янус-киназы (JAK), одобренный для лечения ревматоидного артрита, тяжелой формы COVID-19, атопического дерматита и используется при очаговой алопеции. В декабре 2022 г. начались клинические испытания барицитиниба на пациентах с риском развития болезни Альцгеймера или бокового амиотрофического склероза. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других противовоспалительных терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера (эдикотиниб, монтелукаст, леналидомид и др.).

5. Митохондрии: многообещающая конвергентная мишень для лечения бокового амиотрофического склероза

Mitochondria: A Promising Convergent Target for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis
Teresa Cunha-Oliveira et al.
Cells 2024, 13, 248

Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь Лу Герига или болезнь Шарко – разрушительное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей двигательных нейронов, для которой текущие возможности лечения ограничены и в первую очередь направлены на устранение симптомов. Боковой амиотрофический склероз характеризуется прогрессирующей дегенерацией обоих верхних мотонейронов в коре головного мозга и нижних мотонейронов ствола головного мозга и спинного мозга. Эта дегенерация провоцирует мышечную слабость, которая постепенно перерастает в мышечную атрофию и паралич, который в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности и смерти. Митохондрии – это высокодинамичные органеллы, жизненно важные для нормального клеточного метаболизма, которые участвуют в разнообразных клеточных функциях, включая энергетический метаболизм, гомеостаз кальция, окислительно-восстановительную регуляция и механизмы гибели клеток. Митохондриальная дисфункция, включающая биоэнергетический дефицит, окислительный стресс и нарушение метаболизма кальция, играют ключевую роль в каскаде событий, которые в конечном итоге приводит к гибели двигательных нейронов при боковом амиотрофическом склерозе. Доказательства, полученные в ходе доклинических исследований на моделях, и клинические испытания подчеркивают значимость митохондриальных аномалий при этой разрушительной болезни. Потенциал митохондрий как терапевтической мишени при боковом амиотрофическом склерозе многогранен и включает в себя восстановление энергетического баланса, ослабление окислительного стресса, регулирование гомеостаза кальция и улучшение митохондриальной динамики. Дихлорацетат, исследованный при различных нейродегенеративных заболеваниях, представляет собой альтернативный подход к косвенному усилению функции митохондрий. Он является ингибитором киназы пируватдегидрогеназы и увеличивает скорость окисления глюкозы. Ряд исследований подтверждает нейропротекторные свойства дихлорацетата, в числе которых – ослабление окислительного стресса, уменьшение нейровоспаления, улучшение динамики митохондрий и снижение содержания b-амилоида. Однако рандомизированное контролируемое клиническое исследование с приемом дихлорацетата (25 мг/кг/день) было прекращено из-за сильной периферической нейротоксичности препарата. Поскольку нарушения энергетического обмена и митохондриальная дисфункция являются важными патологическими механизмами при различных неврологических расстройствах, необходимы дальнейшие доклинические и клинические исследования этого препарата. Эдаравон (MCI-186) первоначально был одобрен для лечения острого ишемического инсульта и благодаря своему антиоксидантному и противовоспалительному действию использовался в клинической практике для лечения острой ишемии головного мозга и бокового амиотрофического склероза. В мае 2017 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) разрешило использовать эдаравон для лечения бокового амиотропического склероза. Клиническое исследование с участием 137 пациентов с боковым амиотропическим склерозом показало, что прием эдаравона сопровождается замедлением темпа снижения уровня функциональной активности и качества жизни при условии его раннего введения в курс терапии бокового амиотрофического склероза. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения бокового амиотрофического склероза, использующих митохондрии как терапевтическую мишень (N-ацетил-L-цистеин, мелатонин, разагилин и др.).

6. Амброксол: потенциальное лекарство против нейродегенерации

Ambroxol: A potential therapeutics against neurodegeneration
Prajwal Dhanve et al.
Health Sciences Review 2023, 7, 100096

Болезнь Паркинсона является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием и характеризуется стремительным ростом. Когнитивные нарушения часто встречаются при болезни Паркинсона и оказывают существенное влияние на качество жизни. Типичными признаками болезни Паркинсона являются тремор покоя, скованность, неустойчивость позы, брадикинезия и утомляемость. Агрегация белка а-синуклеина в коре и подкорке головного мозга является патологическим признаком болезни Паркинсона. Амброксол – лекарственное средство, стимулирующее мукоцилиарную активность и оказывающее отхаркивающее действие. Препарат используется в клинической практике уже более 30 лет и в настоящее время является одним из наиболее широко используемых препаратов при лечении острых и хронических заболеваний дыхательных путей. Помимо муколитического эффекта амброксол обладает антиоксидантными, противовоспалительными и обезболивающими свойствами, а также снижает количество провоспалительных цитокинов в головном мозге. Он проникает через гематоэнцефалический барьер и может оказывать нейропротекторное действие при болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе, болезни Гоше, нейровоспалении и повреждении спинного мозга. В одноцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 2 фазы участвовали 75 человек. Участники испытания соответствовали следующим критериям включения: 1) возраст старше 50 лет; 2) болезнь Паркинсона с диагнозом, установленным более чем за 1 год до начала деменции; 3) легкая до умеренной степени деменция. Пациенты были рандомизированы на группы с высокими дозами амброксола (1050 мг/день), низкими дозами (525 мг/день) или группы плацебо в соотношении 1:1:1 в блоках по шесть участников. Амброксол в целом хорошо переносился. Основной профиль безопасности включает головную боль, головокружение, тахикардию, приливы, тошноту, рвоту, диарею и боль в животе в качестве побочных эффектов. По результатам испытаний сделан вывод, что использование амброксола при деменции при болезни Паркинсона может ускорить потенциальное модифицирующее заболевание лечение. Нейровоспаление является существенным фактором в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Имеются данные, что амброксол может снижать уровни провоспалительных цитокинов и таким образом уменьшать нейровоспаление. Двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования на людях с острым фарингитом установили, что терапия амброксолом обеспечивает облегчение боли. Таким образом, амброксол потенциально может стать клинически полезным анальгетиком с приемлемым профилем терапевтической безопасности. В обзоре также рассмотрены данные применения амброксола и при других нейродегенеративных заболеваниях (боковой амиотрофический склероз, болезнь Гоше и болезнь Альцгеймера).

7. Вторая жизнь ингибиторов МАО? От заболеваний ЦНС к противораковой терапии

A second life for MAO inhibitors? From CNS diseases to anticancer therapy
Sabina Sblano et al.
European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 267, 116180

Моноаминоксидазы (МАО) – ферменты млекопитающих, которые катализируют окислительное дезаминирование эндогенных и пищевых моноаминов, играя ключевую роль в регуляции уровня моноаминовых нейротрансмиттеров. Эти ферменты существуют в двух изоформах, а именно МАО А и МАО В, которые присутствуют во всех типах клеток, но в основном экспрессируются в нейрональных клетках и астроцитах. МАО А преобладает в желудочно-кишечном тракте, легких, печени и плаценте, тогда как тромбоциты содержат исключительно МАО В. Моноаминооксидаза МАО А катализирует метаболизм серотонина, норадреналина и дофамина, тогда как МАО В преимущественно катализирует метаболизм бензиламина, фенэтиламина и других катехоламинов. По метаболической роли эти ферменты были позиционированы как потенциальные лекарственные средства для лечения различных заболеваний, особенно неврологических расстройств. Селективные ингибиторы МАО А представляют собой препараты для лечения депрессии, в то время как селективные ингибиторы МАО В используются в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии к L-допе при болезни Паркинсона. Ряд исследований предполагает, что МАО А может играть важную роль в росте, миграции и метастазировании различных типов рака, особенно при опухолях с высокой степенью злокачественности. Исходя из этого использование МАО как мишеней для лекарств может представлять собой терапевтический подход к лечению злокачественных новообразований. Рак является второй по значимости причиной смертности в мире. Хотя клиническая практика в онкологии достигла значительных успехов, необходимы дальнейшие исследования для совершенствования эффективности и безопасности зарегистрированных схем химиотерапии. Недавние исследования на доклинических моделях показали, что МАО А влияет на рост и метастазирование рака простаты. Фенелзин является мощным неселективным и необратимым ингибитором МАО А и МАО В и используется в качестве антидепрессанта, который действует путем восстановления баланса нейромедиаторов в головном мозге. В рандомизированном клиническом исследовании 20 пациентов с рецидивирующим кастрат-чувствительным раком предстательной железы получали активное лечение фенелзином. Фенелзин назначался перорально, начиная с 1-го дня 1-го цикла, каждый цикл состоял из 28 дней. График повышения дозы был принят в течение первых 2 недель лечения для достижения целевой дозы 30 мг два раза в день (всего 60 мг/день). Всего 20 пациентам было проведено 244 цикла приема фенелзина, целевая доза 60 мг/сут была достигнута у 18 пациентов. Средняя продолжительность лечения составила 326 дней (диапазон 40–954 дня). По результатам испытания был сделан вывод, что фенелзин продемонстрировал эффективность у пациентов с рецидивирующим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы. Терапия с использованием ингибиторов МАО может стать новым направлением лечения пациентов с рецидивирующим раком простаты.

8. Новые терапевтические агенты и последние достижения в перепрофилировании лекарств для болезни Альцгеймера

Emerging therapeutics agents and recent advances in drug repurposing for Alzheimer’s disease
Neha, Suhel Parvez
Ageing Research Reviews 2023, 85, 101815

Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной формой амнестической деменции у пожилых людей. Патофизиологию болезни Альцгеймера наиболее часто объясняют агрегацией бляшек амилоида-b и гиперфосфорилированием тау-белков. Эти нейродегенеративные процессы приводят к синаптической токсичности, нейровоспалению и снижению когнитивных функций. Лечение болезни Альцгеймера первоначально было сосредоточено на неспецифических усилении перфузии головного мозга и активности нейронов при помощи таких препаратов как пирацетам, дигидроэрготоксин и пиритинол. Последующие препараты были направлены на исправление дисбаланса нейромедиаторов, вызванного нейродегенерацией в мозгу. Например, антихолинэстеразные препараты, такие как такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил повышают уровень ацетилхолина в коре головного мозга, а антагонисты рецепторов NMDA, такие как мемантин, защищают нейроны от избыточной активности глутамата. Фасудил, ранее известный как HA1077 или AT-877, является ингибитором Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK) и вазодилататором. Он был использовался первоначально как антагонист кальция, отличающийся от ранее известных блокаторов входа кальция, таких как верапамил, дилтиазем и никардипин тем, что мог предотвращать сокращения артерий в тех условиях, когда другие блокаторы кальциевых каналов не работали. Фасудил был первым ингибитором ROCK, клинически одобренным для безопасного метода профилактики и лечения спазма сосудов головного мозга после субарахноидальных кровоизлияний, а также для предотвращения потери интеллекта и памяти, наблюдаемого у пациентов с инсультом и у пожилых. Дозы, используемые в клинических испытаниях для перорального состава, варьируются от 20 до 80 мг три раза в день, а для внутривенного – 30 мг три раза в день. В одном клиническом исследовании у двух пациентов с деменцией с блуждающими симптомами периодическое лечение фасудилом в дозе 30–60 мг/день улучшило симптомы блуждающих состояний. Телмисартан – антагонист рецепторов ангиотензина II, используемый для лечения повышенного артериального давления и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с хронической гипертонией. Он также оказывает антиоксидантное действие, уменьшает нейровоспаление и улучшает клиренс амилоида-b. В рандомизированном клиническом исследовании участвуют 150 человек с клиническим диагнозом болезни Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести, подтвержденным данными МРТ, соответствующими этому диагнозу. Участники принимают годовой курс 40 или 80 мг телмисартана или, в качестве сравнения, 2, 4 или 8 мг в день антигипертензивного препарата-ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла. Первичным результатом, помимо безопасности, является увеличение желудочков по данным МРТ, чтобы оценить, замедляет ли телмисартан атрофию головного мозга. В настоящее время исследование продолжается. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других перепрофилированных препаратов для лечения болезни Альцгеймера (тамибаротен, дазатиниб, суворексант и др.).

9. Влияние антипсихотиков на когнитивные функции при шизофрении- текущий повествовательный обзор

The Effect of Antipsychotics on Cognition in Schizophrenia- A Current Narrative Review
Petru Fabian Lungu et al.
Brain Sciences 2024, 14(4), 359

Шизофрения – сложное и тяжелое психическое расстройство, нарушающее нормальный процесс обработки информации в мозгу. Фармакологический стандарт медицинской помощи при лечении шизофрении основывается на применении антипсихотиков, которые являются единственными адекватными препаратами для лечения этого заболевания. Однако эти вещества имеют многочисленные побочные эффекты, особенно экстрапирамидные и проблемы с обменом веществ. Антипсихотические препараты первого поколения блокируют дофаминовые D2-рецепторы, и неселективный характер этих препаратов может привести к различным побочным эффектам у пациентов. В отличие от них антипсихотические препараты второго поколения избирательно блокируют дофаминовые D2-рецепторы и рецепторы серотонина 5-HT2A, что делает их наиболее часто назначаемыми лекарствами для лечения шизофрении. Когнитивные дисфункции, как установлено, являются основным признаком шизофрении, который проявляется у 75% пациентов с шизофренией. По степени тяжести нарушения познавательных способностей варьируют от легкого дефицита до выраженных признаков. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что когнитивный дефицит возникает до постановки диагноза шизофрении и является предшественником деградации функциональных способностей, таких как род занятий и социальные функции. В обзоре подробно рассмотрены эффекты воздействия антипсихотиков на когнитивные области, затронутык шизофренией. Луразидон – один из новейших атипичных антипсихотиков, обладающий более эффективным действием и имеющий другой рецепторный профиль, чем у антипсихотиков первого поколения. С одной стороны, эта молекула имеет высокое сродство к рецепторам серотонина 5HT-2A и дофамина D2, которые считаются ответственными за антипсихотическое действие. С другой стороны, она имеет сильное сродство к рецепторам 5НТ-7, которые должны оказать благоприятное влияние на настроение, когнитивные функции и регуляцию сна. Кроме того, луразидон демонстрирует умеренную аффинность к рецепторам серотонина 5HT-1A и адренергическим а2-рецепторов, что способствует положительному влиянию на когнитивные функции. Что касается профиля переносимости, этот препарат демонстрирует низкое сродство к H1 и M1 рецепторам, что приводит к снижению риска увеличения веса, метаболических изменений, седации, антихолинергических побочных эффектов, такие как сухость во рту и запор. В настоящее время луразидон используется для лечения шизофрении, а также применяется при лечении биполярной депрессии. Эффективность луразидона для лечения острого рецидива шизофрении была продемонстрирована в нескольких многоцентровых, плацебо-контролируемых, двойных слепых 6-недельных клинических исследованиях в дозах 40-160 мг в сутки. Статистически значимые отличия от группы плацебо были зарегистрированы уже на 4-й день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определённому вторичному показателю эффективности – показателю шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания. В результате, благодаря своим фармакологическим характеристикам, луразидон считается одним из наиболее хорошо переносимых антипсихотическим препаратом и рекомендуется для использования у пациентов с шизофренией и другими различными сопутствующими заболеваниями. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения шизофрении (рисперидон, амисульприд, кветиапин и др.).

10. Текущий статус пероральных эффектов лечения, модифицирующих заболевания, на когнитивные результаты при рассеянном склерозе: масштабный обзор

Current Status of Oral Disease-Modifying Treatment Effects on Cognitive Outcomes in Multiple Sclerosis: A Scoping Review
Vincenzo Carlomagno et al.
Bioengineering 2023, 10, 848

Рассеянный склероз – хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующей нейродегенерацией с нейроаксональным повреждением, приводящее к выраженной атрофии вещества головного мозга. Когнитивные нарушения являются одной из клинических особенностей рассеянного склероза с различной распространенностью среди взрослой популяции рассеянного склероза и варьируются в диапазоне от 34% до 65%. Долгосрочные исследования показали, что когнитивные нарушения прогрессируют с течением времени у людей с рассеянным склерозом, и было замечено, что возраст начала заболевания (моложе или старше), более высокая нагрузка на очаги поражения и более высокий уровень атрофии головного мозга в течение первых двух лет после постановки диагноза рассеянного склероза представляют собой одни из худших прогностических факторов для развития когнитивных нарушений. Когнитивным признаком рассеянного склероза является также нарушение скорости обработки информации, которое обнаруживается уже с первых клинических и даже доклинических стадий заболевания. Поскольку рассеянный склероз имеет то же иммуноопосредованное происхождение, что и псориаз, то данные о долгосрочной безопасности и эффективности, полученные при использовании препаратов фумаровой кислоты при псориазе, послужили основанием для изучения их воздействия на пациентов с рассеянным склерозом. Было обнаружено, что диметилфумарат является активным веществом в этих составах и исследования in vitro показали, что диметилфумарат обладает иммуномодулирующими свойствами, проявляющимися за счет способности направлять выработку цитокинов в сторону профиля Th2 как на лимфоцитах, так и на микроглиальных клетках. Рандомизированные клинические исследования оценивали эффективность и безопасность диметилфумарата в дозе 240 мг два и три раза в день у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом в ходе одного исследования фазы 2b и двух фаз 3. Надежные положительные результаты были получены по ряду клинических и параклинических параметров. В одном исследовании относительное снижение скорректированной годовой частоты рецидивов при схемах с низкими и высокими дозами по сравнению с плацебо составило 53% и 48% соответственно. Терифлуномид – иммуносупрессивный препарат, предназначенный для лечения рассеянного склероза. Он приостанавливает процессы деления некоторых клеток иммунной системы и, кроме того, вероятно, обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Терифлуномид принимается перорально в виде таблеток ежедневно в дозе 7 или 14 мг/сут. Во 2 фазе клинических исследований с участием 179 человек в течение 36 недель изучалась эффективность приема препарата в двух различных дозировках по сравнению с плацебо у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянном склерозом или с вторично-прогрессирующим рассеянном склерозом с рецидивами. В группе пациентов, получавших более высокую дозу препарата, нарастание инвалидизации было значительно меньше, чем в группе, получавшей плацебо. По результатам испытаний сделан вывод о клинической перспективности терифлуномида для лечения рассеянного склероза.

Новый теоретический обзор освещает потенциал и достижения в разработке фотосенсоров на основе коллоидных квантовых точек (ККТ).

Фотосенсорика на основе ККТ является одним из наиболее перспективных и активно исследуемых направлений фотоэлектроники инфракрасного диапазона.

Окружающая среда воспринимается человеком в основном при помощи зрения. Несмотря на уникальные характеристики человеческого глаза как оптического матричного фотосенсора он способен воспринимать только свет, который лежит в сравнительно узком интервале длин волн электромагнитного излучения — от ~0.38 мкм до ~0.72 мкм (видимая область), оставляя за пределами видимости ультрафиолетовый и инфракрасный диапазоны спектра. Но то, что не дала природа человеку, может быть реализовано методами технического зрения. Если для ультрафиолетовой части эта задача давно решена, то машинное зрение в инфракрасном спектре продолжает оставаться актуальной задачей. Специфическими проблемами в этой области являются: во-первых, охлаждение до криогенных температур для существующих ныне датчиков; во-вторых, зрение означает необходимость иметь матрицу из большого количества светочувствительных элементов. Именно эти проблемы возможно решить с использованием технологии ККТ.

В этом обзоре впервые представлен полный обзор архитектуры, методов и свойств фотонных сенсоров на основе квантовых точек групп элементов II, IV и VI, с исследованием синтеза, роли лигандов и морфологии точек. Обобщены лучшие оптоэлектронные устройства на основе квантовых точек, проанализированы ключевые тенденции в этом направлении развития.

Применение структур из ККТ в качестве элементной базы фотосенсорики позволяет реализовать целый ряд характеристик, имеющих принципиальное значение для ключевой технологии всего класса матричных приемников электромагнитного излучения: коллоидные квантовые точки на основе сульфида свинца были признаны в качестве одного из наиболее перспективных материалов ИК-фотосенсорики.

Несмотря на то, что основной упор сделан на анализ накопленных теоретических исследований, приводится ряд практического применения достижений из этой области: В 2020-х годах начато производство неохлаждаемых матричных фотоприемных устройств из ККТ PbS, включая мегапиксельные форматы 1280 × 1024 и 1920 × 1080, фотовольтаического типа с энергетическим барьером на границе С60 /ККТ PbS, где число недефектных фоточувствительных элементов составляет величину 99.9 – 99.95%, квантовая эффективность достигает 45%. По количеству фоточувствительных элементов эти фотосенсоры уже сравнялись с матричными приборами на основе эпитаксиальных 3D-слоев InGaAs.

С использованием полноформатных матриц на основе ККТ из PbS с числом элементов 640 × 512, 1280 × 1024 и 1920 × 1080 разработаны и стали коммерчески доступными инфракрасные камеры ночного видения с длинноволновой границей чувствительности, расширенной по сравнению с электронно-оптическими преобразователями вплоть до 2.0 – 2.1 мкм.

Предложен и исследован ряд новых архитектур фотосенсоров ИК-диапазона с использованием фоторезистивных, фотовольтаических и фототранзисторных структур, содержащих массивы коллоидных квантовых точек PbS, PbSe, HgTe, HgSe и функциональные слои из различных, в том числе 2D материалов.

Несмотря на значительные достижения, многие вопросы остаются открытыми, что стимулирует дальнейшие научные изыскания и разработки. В заключении обзора приведен ряд актуальных задач,  которые стоят перед этим революционным направлением науки, решение которых должно существенно ускорить развитие фотосенсорики на основе ККТ: а) поиск и отработка технологии постсинтетической замены лигандов с целью увеличения подвижности носителей зарядов, образовавшихся после распада фотоэкситонов; б) разработка технологии аэрозольной печати фоточувствительных и функциональных слоев на основе коллоидных квантовых точек; в) поиск архитектур и материалов ККТ, позволяющих обеспечить высокие фотосенсорные характеристики; г) разработка архитектур и технологий, пригодных для создания многоспектральных и полноформатных матричных фотосенсоров на основе ККТ.

Представляем вам  коллектив ученых, который совместно подготовил обзор исследования о фотосенсорах на основе коллоидных квантовых точек и опубликовал его в журнале “Успехи химии”.

– В.П. Пономаренко, Государственный научный центр РФ АО «НПО «Орион», Россия

– В.С. Попов, Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), Россия,

– И.А. Шуклов, Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), Россия,

– В.В. Иванов, Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), Россия,

– В.Ф. Разумов, Федеральный исследовательский центр проблем химической физики и медицинской химии Российской академии наук, Россия.

Ponomarenko V.P., Popov V.S., Shuklov I.A., Ivanov V.V., Razumov V.F. [1,2]. Photosensors based on colloidal quantum dots. // Russian Chemical Reviews, v.93, N4, p.RCR5113, 2024 Q1 IF= 7,46

Полный текст обзора доступен по ссылке. DOI: https://doi.org/10.59761/RCR5113

Представьте себе уникальный материал, создание которого возможно благодаря современным методам химической инженерии. Мы говорим о керамике (La₀.₂Nd₀.₂Ho₀.₂Lu₀.₂Y₀.₂)₂ZrO₅, высокоэнтропийном оксидном аналоге Gd₂ZrO₅. Этот материал удалось получить с помощью метода механической активации оксидной смеси, содержащей 0,2 мас.% гексагонального нитрида бора, и последующего высокотемпературного обжига при 1400–1500°C.

Что делает этот материал особенным? В отличие от Gd₂ZrO₅, который в тех же условиях остается двухфазным, переходя в структуры флюорита и биксбиита, новая керамика образует чистую однофазную структуру флюорита. Это было достигнуто благодаря использованию высокоэнтропийного оксидного соединения, что позволило снизить температуру синтеза и получить более стабильную фазу.

Ключевым элементом рецептуры стали 0,2 мас.% гексагональных добавок нитрида бора. Эти добавки способствовали значительной аморфизации исходных оксидов, облегчая процесс синтеза. Для анализа исходных порошков и полученной керамики использовались методы рентгеновской дифракции и СЭМ-анализа, а проводимость измерялась методом импедансной спектроскопии в сухом и влажном воздухе.

Интересно, что наибольшую протонную проводимость, порядка 2,5 × 10⁻⁵ См/см при 630°C, показала именно керамика (La₀.₂Nd₀.₂Ho₀.₂Lu₀.₂Y₀.₂)₂ZrO₅. Это открытие подчеркивает перспективность использования высокоэнтропийных оксидных аналогов для различных соединений. Такие материалы не только помогут снизить температуры синтеза и полиморфного превращения, но и могут стать замечательными протонными проводниками, улучшая гидратирующие свойства катионной подрешетки.

Исследование проведено коллективом авторов:

• А.В. Шляхтина и Э.Д. Балдин -Федеральный исследовательский центр химической физики имени Н.Н. Семенова РАН, Россия
• Г.А. Воробьева^​, Д.Н. Столбов – Химический факультет Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова, Россия
• Н.В. Лысков – Федеральный исследовательский центр проблем химической физики и медицинской химии РАН, Черноголовка, Россия

Shlyakhtina A.V., Baldin E.D., Vorobieva G.A., Stolbov D.N., Lyskov N.V. [1,2]. Successful synthesis of proton-conducting high-entropy (La0.2Nd0.2Ho0.2Lu0. 2Y0.2) 2ZrO5 ceramics. //Ceramics International, 29 April 2024 Q1 IF=5,2

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027288422401719X

Дайджест №12 (май 2024)

Подготовлено Отделом информации обособленного структурного подразделения ИФАВ

 

Новые лекарства, одобренные EMA, FDA и MHRA в 2023: итоги года

Novel drugs approved by the EMA, the FDA, and the MHRA in 2023: A year in review
Andreas Papapetropoulos et al.
British Journal of Pharmacology, 2024, 1–23

Для научных сотрудников, медицинских работников, преподавателей и студентов, которые ищут целенаправленную обновленную информацию об инновационных дополнениях к терапевтическому арсеналу, British Journal of Pharmacology решил начать ежегодную серию мини-обзоров, содержащую всеобъемлющий и краткий список всех новых лекарств, разрешенных в прошлом календарном году в США- Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), в Европейском Союзе- Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), а в Соединенном Королевстве- Агентством по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA). В данный обзор включены все новые препараты, одобренные этими тремя агентствами до 31 декабря 2023 г. Всего в 2023 г. было одобрено 70 новых препаратов. Они распределены в группы по их терапевтическому применению (онкология, иммунные/воспалительные заболевания, заболевания крови, заболевания почек, метаболические и эндокринные нарушения, инфекционные заболевания и расстройства нервной системы). В обзоре введено понятие препаратов «первые в классе» (first-in-class ), которые определяются, как «препараты, модулирующие пока еще беспрецедентную лекарственную мишень или биологический путь» или обладают уникальным молекулярным механизмом действия (в 2023 году их было 30 из общего числа). В эту категорию также входят препараты, фармакологический профиль которых только частично перекликается с ранее одобренными препаратами, например, момелотиниб и леканемаб. В обзоре кратко описаны основные фармакологические характеристики некоторых заслуживающих внимания «первых в классе» препаратов и основные испытания эффективности, которые привели к их одобрению. Обзор будет полезен исследователям, работающим в области медицины, фармакологии, биохимии и др.

2. Тоферсен: первое одобрение

Tofersen: First Approval
Hannah A. Blair
Drugs 2023, 83(11), 1039-1043

Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь Лу Герига или болезнь Шарко – разрушительное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей двигательных нейронов, для которой текущие возможности лечения ограничены и в первую очередь направлены на устранение симптомов. Боковой амиотрофический склероз характеризуется прогрессирующей дегенерацией обоих верхних двигательных нейронов в коре головного мозга и нижних двигательных нейронов ствола головного мозга и спинного мозга. Эта дегенерация провоцирует мышечную слабость, которая постепенно перерастает в мышечную атрофию и паралич, который в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности и смерти в течение 2–3 лет после появления первых симптомов. Боковой амиотрофический склероз избирательно воздействует на двигательные нейроны и в основном щадит когнитивные, сенсорные и вегетативные функции нервной системы. Нетронутыми остаются только те скелетные мышцы, которые контролируют движения глаз и области таза. 25 апреля 2023 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило препарат тоферсен под торговой маркой Qalsody для лечения бокового амиотрофического склероза у взрослых с мутацией гена SOD1. Боковой амиотрофический склероз связан с мутацией гена SOD1, которая вызывает образование мутантных белков SOD1. Эти мутировавшие белки SOD1 накапливаются в двигательных нейронах и глиальных клетках, что приводит к агрегации белков и образованию токсичных белковых комков и вызывают дисфункцию аксональной транспортной системы. Тоферсен (BIIB067) представляет собой синтетический олигонуклеотид из 20 оснований со смешанной структурой основной цепи, состоящей из 19 межнуклеотидных связей. Препарат вводят интратекально, непосредственно в спинномозговой канал, что позволяет ему распространяться из спинномозговой жидкости в ткани центральной нервной системы. Были проведены клинические исследования фазы 1-2 с участием 50 пациентов, основная цель- оценить безопасность и фармакокинетические данные тоферсена. Пять доз тоферсена и плацебо вводились интратекально в течение 12 недель участникам каждой дозовой группы (20, 40, 60 и 100 мг) в соотношении 3:1. Тоферсен или плацебо были введены однократно в 1, 15, 29, 57 и 85 дни. Из 50 участников 12 получили плацебо, 10 получили 20 мг тоферсена, 9 получили 40 мг, 9 получили 60 мг и 10 получили 100 мг. К 85-му дню у участников, получавших тоферсен, наблюдалось снижение концентраций белка SOD1 от исходного уровня 1% в группе с дозой 20 мг, 27% в группе с дозой 40 мг, 21% в группе с дозой 60 мг и 36% в группе с дозой 100 мг. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось 3% снижения концентраций белка SOD1 от исходного уровня. В публикации сделан вывод, что терапия бокового амиотрофического склероза тоферсеном представляет собой существенный шаг вперед в лечении этого заболевания.

3. Расчистка тумана: обзор антипсихотиков при галлюцинациях, связанных с болезнью Паркинсона: внимание к пимавансерину, кветиапину и клозапину

Clearing the Fog: A Review of Antipsychotics for Parkinson’s-Related Hallucinations: A Focus on Pimavanserin, Quetiapine and Clozapine
Toufik Abdul-Rahman et al.
Journal of Integrative Neuroscience, 2024, 23(4), 80

Болезнь Паркинсона – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными и немоторными симптомами, включая галлюцинации. Она занимает второе место по распространенности среди нейродегенеративных заболеваний и поражает в первую очередь отдельных лиц старше 65 лет. Это состояние характеризуется гибелью нейронов Substantia nigra, что приводит к дефициту дофамина в полосатом теле. Кроме того, болезнь Паркинсона характеризуется наличием аномальных внутриклеточных структур известные как тельца Леви, состоящие в основном из агрегированного белка а-синуклеина в различных областях мозга. Тельца Леви являются определяющим патологическим признаком заболевания и способствуют его нейродегенеративному прогрессированию и клиническим проявлениям. К моторным симптомам болезни Паркинсона относятся брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность. Немоторным симптомам часто уделяется меньше внимания, но они также очень распространены, в том числе вегетативная дисфункция, флуктуации, дискинезии, нейроповеденческие расстройства, нарушения сенсорного восприятия и сна. К немоторным симптомам болезни Паркинсона относится также психоз при болезни Паркинсона, сопровождающийся галлюцинациями. Они охватывают целый ряд сенсорных переживаний, в том числе зрительные, слуховые, обонятельные, тактильные и вкусовые явления. В обзоре подробно изложена терапия антипсихотическими средствами при галлюцинациях при болезни Паркинсона на примере 3 препаратов – клозапина, кветиапина и пимавансерина, поскольку они не вызывают значительного ухудшения двигательных симптомов. Однако каждый из них имеет различные особенности в области эффективности и безопасности. В последние годы клозапин получил значительное признание при лечении болезни Паркинсона в связи с его перспективным терапевтическим эффектом, хотя механизм его действия до конца еще не выяснен. Первоначально препарат был лицензирован для лечения шизофрении. Клинические исследования показали, что клозапин улучшает двигательные симптомы, такие как тремор, скованность и брадикинезия. Это воздействие может быть вызвано модификацией дофаминовых рецепторов, усилением холинергической активности и снижением эксайтотоксичности глутамата. Имеются доказательства эффективности клозапина в смягчении галлюцинаторного психоза при болезни Паркинсона, который часто не реагирует на альтернативные антипсихотические препараты. Кветиапин, производное дибензотиазепина, является фармакологическим препаратом с доказанной эффективностью при лечении различных психических расстройств, включая биполярное расстройство, шизофрению и депрессию. Проведенные клинические исследования показали, что кветиапин эффективно снижает тяжесть галлюцинаций при психозе при болезни Паркинсона по сравнению с плацебо, хотя в исследованиях наблюдался высокий процент выбывших из-за неэффективности и сонливости. Пимавансерин был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 2016 г. для лечения галлюцинаций и бреда при болезни Паркинсона на основе рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 185 пациентов. Пимавансерин также испытывался в сочетании с другими антипсихотическими препаратами и результаты обнадеживают, показывая меньше побочных эффектов по сравнению с другими антипсихотиками.

4. Нейровоспаление при болезни Альцгеймера: текущий прогресс в области молекулярной сигнализации и терапии

Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease: Current Progress in Molecular Signaling and Therapeutics
Sujata Thakur et al.
Inflammation, 2023, 46, 1–17

Болезнь Альцгеймера – заболевание с многофакторной этиологией, как правило, характеризуется прогрессирующими эпизодическими нарушениями памяти на ранних стадиях, смертью синапсов в сочетании с гибелью нейронов и дегенерацией мозга и другими когнитивными нарушениями, такими как зрительно-пространственные и исполнительные дисфункции. На нейрональном уровне прогрессирование заболевания связано с нейрофибриллярной патологией и отложением b-амилоидных бляшек, которые вызывают прогрессирующую дегенерацию холинергических нейронов переднего мозга. Ряд исследований указывает на то, что нейровоспаление может служить независимым фактором при болезни Альцгеймера. Хроническое воспаление является результатом дисбаланса функционирования провоспалительных и противовоспалительные цитокинов. Поэтому модуляция провоспалительных и противовоспалительных цитокины играет ключевую роль в патологии болезни Альцгеймера. Таким образом, являясь одним из главных факторов этиологии болезни Альцгеймера, нейровоспаление привлекает внимание исследователей к разработке различных лекарств в рамках клинических испытаний, направленных на воспалительные молекулы. GV-971 (олигоманнат натрия) является препаратом, способным регулировать деградацию амилоида-b. Олигоманнат натрия представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов, выделенных из бурых водорослей. Клиническое исследование фазы 3 было проведено с участием 818 пациентов в Китае, в результате чего в группе лечения участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера были более высокие когнитивные показатели, чем в группе плацебо через 4,12, 24 и 36 недель. В августе 2020 года в нескольких центрах по всему миру начато еще одно клиническое исследование олигоманната натрия фазы 3, в котором приняли участие 2046 участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера, которое продлится до 2025 г. Мазитиниб является перорально вводимым высокоселективным ингибитором тирозинкиназы, влияющим на активированные клетки нейроиммунной системы. Он применяется в качестве противоопухолевого, нейропротекторного и противовоспалительного агента. Имеются данные, что как ингибитор тирозинкиназы он предотвращает нейровоспаление центральной нервной системы при рассеянном склерозе, инсульте и болезни Альцгеймера. Рандомизированное клиническое исследование показало, что мазитиниб в дозе 6 мг/кг снижал уровень потери когнитивных функций после 24 недель лечения у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Росиглитазон – гипогликемический препарат из группы тиазолидиндионов, повышающий чувствительность тканей к инсулину и применяется при лечении сахарного диабета 2 типа. В многочисленных клинических исследованиях оценивалась безопасность росиглитазона и его влияние на когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера. В этих исследованиях дозы 2 мг, 4 мг, 8 мг или 10 мг росиглитазона пролонгированного действия вводились перорально пациентам с болезнью Альцгеймера в течение различной продолжительности (от 24 до 54 недель). Хотя результаты предварительного исследования продемонстрировали улучшение отсроченного воспоминания и избирательного внимания у пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших 4 мг росиглитазона ежедневно в течение 6 месяцев, дополнительные исследования показали, что росиглитазон отдельно или в качестве дополнительной терапии не приводил к значительному улучшению клинических исходов, функциональной активности мозга и когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других препаратов (дексмедетомидин, миноциклин, энтанерцепт и др.).

5. Терапевтический потенциал пробукола и аналогов пробукола при нейродегенеративных заболеваниях

The therapeutic potential of probucol and probucol analogues in neurodegenerative diseases
Arazu Sharif et al.
Translational Neurodegeneration, 2024, 13, 6

Пробукол – это производное бисфенола, которое используется для снижения уровня холестерина и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Было обнаружено, что пробукол обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами благодаря нескольким различным механизмам. Эти свойства привели к исследованию потенциальной способности препарата лечить нейросенсорную тугоухость, связанную с окислительным стрессом. Пробукол снижает уровень холестерина за счет увеличения распада липопротеинов низкой плотности. Кроме того, пробукол может ингибировать синтез холестерина и задерживать всасывание холестерина. Пробукол – мощный антиоксидантный препарат, обычно используемый для предотвращения сосудистых заболеваний, вызванных свободными радикалами в организме. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что пробукол перспективен в качестве защитного агента от нейродегенеративных заболеваний путем ослабления нейровоспаления. Реактивные формы азота и кислорода являются естественными побочными продуктами метаболической активности. Однако избыток этих молекул приводит к окислительному стрессу, в результате чего наносятся повреждения клеточным функциям и, в конечном итоге, вызывает гибель клеток. Пробукол обладает потенциалом смягчения окислительного каскада как прямо, так и косвенно. Исследования показали, что пробукол усиливает активность антиоксидантных ферментов, тем самым защищая нейрональные клетки от гидропероксидов. Таким образом, пробукол может смягчить повреждение нейрональных клеток и тем самым предотвратить возникновение нейродегенеративных заболеваний за счет эффективного увеличения производства антиоксидантов и ингибирования путей окислительного стресса. Пробукол имеет значительные перспективы в смягчении нейродегенерации посредством модуляции окислительно-восстановительных и воспалительных путей. Пилотное исследование с участием 12 участников продемонстрировало потенциальные эффекты пробукола по улучшению памяти при болезни Альцгеймера. Результаты показали, что 6-месячная терапия пробуколом (500 мг два раза в день) привела к стабилизации когнитивных функций у лиц с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Другое клиническое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы 2, начатое в 2022 году, направлено на то, чтобы выяснить, обладает ли пробукол потенциалом смягчать снижение когнитивных функций, задерживать атрофию мозга и уменьшать церебральную амилоидную нагрузку. Болезнь Паркинсона характеризуется потерей дофаминергических нейронов и образованием белковых включений, обогащенных белком а-синуклеином. Сукцинобукол, моносукцинатный эфир пробукола, потерпел неудачу в клинических исследованиях, посвященных острому коронарному синдрому, но многообещающие исследования нейродегенеративных моделей подчеркнули его потенциал как антиоксидантного и противовоспалительного средства при нейродегенеративных заболеваниях. Полученные данные свидетельствуют о потенциальной возможности сукцинобукола для противодействия ранним немоторным симптомам, нейродегенерации и нейровоспалению. В экспериментальной модели болезни Паркинсона in vitro пробукол и сукцинобукол защищают от токсин-индуцированного перекисного окисления липидов, но только сукцинобукол предотвращал митохондриальную дисфункцию. Хотя многообещающие доклинические, in vitro и клинические данные обеспечивают основу для его потенциальной эффективности, необходимо дальнейшее изучение пробукола и его аналогов для подтверждения их клинической пользы.

6. Фармакологические подходы к использованию противодиабетических препаратов, перепрофилированных для болезни Альцгеймера

Pharmacological Approaches Using Diabetic Drugs Repurposed for Alzheimer’s Disease
Muna A. Adem et al.
Biomedicines 2024, 12(1), 99

Болезнь Альцгеймера – смертельное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением амилоида-b, нейрофибриллярных клубков и нейрональными потерями. Сахарный диабет – наиболее распространенное хроническое нарушение обмена веществ, которое тесно связано с когнитивными нарушениями и деменцией. Детальный механизм связи этих заболеваний до конца еще не изучен, однако этот факт дает новые возможности в исследовании и разработке лекарств от болезни Альцгеймера. В данном обзоре рассмотрены различные противодиабетические препараты, которые продемонстрировали положительное воздействие на когнитивные функции. Метформин – наиболее распространенный препарат из группы гуанидинов, назначаемый при диабете 2 типа. Это соединение снижает выработку глюкозы и повышает чувствительность к инсулину. Метформин показывает нейропротекторный эффект за счет снижения окислительного стресса и восстановления мембранного потенциала митохондрий. Доклинические данные свидетельствуют о том, что метформин может улучшать когнитивные функции. Однако клинические исследования метформина дают противоречивые результаты. В настоящее время проводится клиническое исследование фазы 2/3 для оценки метформина у пациентов без диабета с избыточной массой тела и ранней болезнью Альцгеймера. Курс включает 500-2000 мг метформина в день в течение 24 месяцев и оценку когнитивных функций. Лираглутид, являющийся агонистом рецептора GLP-1, представляет собой противодиабетическое лекарство, используемое для лечения диабета 2 типа и хронического ожирения. Недавние эксперименты доказали прямое нейропротекторное действие лираглутида на когнитивные функции и рост нейронов. В рандомизированном плацебо-контролируемое двойном слепом клиническом исследовании лираглутид блокировал снижение метаболизма глюкозы в головного мозге при болезни Альцгеймера, хотя существенных различий не было представлено в группе, получавшей лираглутид по сравнению с группой плацебо. Пиоглитазон – пероральное лекарственное средство из класса тиазолидиндионов, приводящее к снижению уровня сахара в крови. Он применяется в терапии сахарного диабета 2 типа. Препарат стал объектом интереса при разработке лекарств от болезни Альцгеймера из-за общего совпадения факторов риска метаболических заболеваний и болезни Альцгеймера. Открытое клиническое исследование с участием 42 пациентов, страдающих как легкой формой болезни Альцгеймера, так и диабетом, показало пользу при обоих заболеваниях после шести месяцев лечения пиоглитазоном в дозе 15–30 мг/день, как и другое пилотное исследование на пациентах с легкой формой болезни Альцгеймера или диабетом, или с легкими когнитивными нарушениями и диабетом. В обзоре также приведены данные клинических исследований и других групп противодиабетических препаратов для терапии болезни Альцгеймера (ингибиторы SGLT2, ингибиторы DPP4, инкретины и др.).

7. Обзор последних достижений в области управления болезни Альцгеймера

A Review of Recent Advances in the Management of Alzheimer’s Disease
Skylynn Thangwaritorn et al.
Cureus, 2024, 16(4), e58416

Болезнь Альцгеймера представляет собой разновидность прогрессирующего и необратимого нейродегенеративного неизлечимого заболевания головного мозга у пожилых людей. Симптомы болезни Альцгеймера характеризуется прогрессирующей потерей памяти, когнитивными нарушениями и тяжелыми поведенческими отклонениями. Два основных патологических признака этого заболевания представляют собой b-амилоидные бляшки и клубки гиперфосфорилированного тау-белка. Клинически оно проявляется различными нарушениями памяти, речи, когнитивных и исполнительных функций, зрительно-пространственных навыков, причем симптомы со временем постепенно усиливаются. Начало болезни Альцгеймера отмечается постепенными, но постоянными проблемами с речью, потерей памяти и спутанностью сознания, которые затрудняют повседневную деятельность, часто оставляя пациентов все более зависимыми от постоянной помощи в их личной жизни. Современные препараты для лечения болезни Альцгеймера могут замедлить прогрессирование заболевания и облегчить симптомы, но они не способны в конечном итоге вылечить болезнь. Лечение болезни Альцгеймера первоначально было сосредоточено на неспецифическом усилении перфузии головного мозга и активности нейронов при помощи таких препаратов, как пирацетам, дигидроэрготоксин и пиритинол. Последующие препараты были направлены на исправление дисбаланса нейромедиаторов, вызванного нейродегенерацией в мозгу. Например, антихолинэстеразные препараты, такие как такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил повышают уровень ацетилхолина в коре головного мозга, а антагонисты рецепторов NMDA, такие как мемантин, защищают нейроны от избыточной активности глутамата. Атомоксетин – селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, предложенный для нейропротекции при легкой форме болезни Альцгеймера. Одноцентровое 12-месячное двойное слепое перекрестное клиническое исследование атомоксетина 2 фазы подтверждают возможность его использования для терапии когнитивных нарушений. 39 участников испытаний в возрасте 50–90 лет с легкой формой болезни Альцгеймера были рандомизированы для лечения атомоксетином или плацебо. По результатам испытания было признано, что лечение атомоксетином было безопасным, хорошо переносимым и достигало целевого эффекта при продромальной болезни Альцгеймера. В другом рандомизированном клиническом исследовании изучались симптоматические эффекты 6-месячного лечения атомоксетином (25–80 мг в день) у 92 пациентов пациентов с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера и не было обнаружено клинически значимых изменений в основных когнитивных результатах. В обзоре сделан вывод, что дальнейшее изучение атомоксетина оправдано для эффективного использования препарата для замедления прогрессирования болезни Альцгеймера. Бенфотиамин – синтетический жирорастворимый предшественник витамина B1 с высокой биодоступностью. Применяется для лечения диабетической нейропатии в дозах 150-300 мг в сутки. В рандомизированном клиническом исследовании сравнивали прием 300 или 600 мг бенфотиамина в день в течение одного года с плацебо в качестве дополнения к донепезилу у 302 пациентов с клинически диагностированной болезнью Альцгеймера. Результаты не выявили существенных различий в основных результатах между группой лечения и группой плацебо. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других препаратов для терапии болезни Альцгеймера (бромокриптин, брекспипразол, суворексант и др.).

8. CoQ10 и митохондриальная дисфункция при болезни Альцгеймера

CoQ10 and Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s Disease
Zdenek Fisar et al.
Antioxidants 2024, 13, 191

На нейродегенерацию и старение мозга влияют генетические факторы, внешняя и внутренняя среда, образ жизни, травмы и заболевания. Ослабленная синаптическая и структурная нейропластичность связана с патофизиологическими, функциональными и морфологическими изменениями в мозге, которые могут служить биомаркерами старения мозга и нейродегенерации. В связи с ключевой ролью митохондрий в биоэнергетике, окислительном стрессе, метаболизме, нейровоспалении и нейропластичности, уже давно уделяется значительное внимание митохондриальной дисфункции при старении и возрастным нейродегенеративным процессам, таким, как болезнь Альцгеймера. Вещества, действующие как антиоксиданты или повышающие биоэнергетику митохондрий, имеют терапевтический потенциал для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Коэнзим Q10 (CoQ10) является липидным антиоксидантом и электронным транспортером в системе транспорта электронов митохондрий. Доступность и активность CoQ10 имеет решающее значение для нормальной функции митохондрий и клеточной биоэнергетики. В этом обзоре обобщены данные о роли окислительного стресса и митохондриальной дисфункции в патофизиологии болезни Альцгеймера с акцентом на роль CoQ10. CoQ10 и другие антиоксиданты или биоэнергетические стимуляторы могут быть потенциально эффективными при лечении нейродегенеративных заболеваний. Терапевтическое применение CoQ10 ограничено, поскольку он почти нерастворим в воде, поэтому для улучшения его биодоступности применяют солюбилизированные составы CoQ10. В рандомизированном клиническом исследовании на пациентах с болезнью Альцгеймера CoQ10 принимался в течение 16 недель в дозе 400 мг/день. Однако никаких улучшений в окислительных процессах не наблюдалось. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании идебенона, синтетического аналога CoQ10, исследовали его влияние на память и обучение у пациентов с болезнью Альцгеймера, которые получили идебенон в дозе по 45 мг два раза в день в течение 4 месяцев. По окончании испытания зафиксировано значительное улучшение памяти и внимания. Еще в одном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании идебенона приняли участие 92 пациента с болезнью Альцгеймера. Они получали идебенон в течение 3 месяцев и дополнительное долгосрочное лечение идебеноном в течение года. Было замечено, что идебенон замедлял обострение заболевания и вызывал улучшение памяти и внимания пациентов с болезнью Альцгеймера. В рандомизированном клиническом исследовании две дозы идебенона (30 мг три раза в день и 90 мг три раза в день) или плацебо давали 300 пациентам в течение 6 месяцев. Существенное улучшение первичных и вторичных результатов было обнаружено у пациентов, получавших 90 мг три раза в день. В обзоре сделан вывод, что лечение CoQ10 может иметь определенную эффективность при лечении митохондриальных дисфункций и нейродегенеративных заболеваний.

9. Нейропротекторный потенциал ведущих фитохимических веществ против болезни Альцгеймера с акцентом на сигнальные пути, опосредованные окислительным стрессом: фармакокинетические проблемы, целевая специфичность, клинические исследования и перспективы на будущее

Neuroprotective potentials of Lead phytochemicals against Alzheimer’s disease with focus on oxidative stress-mediated signaling pathways: Pharmacokinetic challenges, target specificity, clinical trials and future perspectives
Muhammad Ayaz et al.
Phytomedicine 2024, 124, 155272

Болезнь Альцгеймера и деменция относятся к числу наиболее распространенных неврологических заболеваний. Оно характеризуется образованием бляшек b-амилоида, плотными отложениями высокофосфорилированных тау-белков, недостаточностью выработки ацетилхолина и дисбалансом глутаматергической системы. Пациенты обычно испытывают когнитивные и поведенческие нарушения и не могут выполнять свою повседневную деятельность. Данные также свидетельствуют о том, что воспалительные процессы, включая чрезмерную активацию микроглии, высокую экспрессию воспалительных цитокинов и выброс свободных радикалов играют существенную роль в развитии болезнь Альцгеймера. Таким образом, воздействие на воспалительные пути помимо других мишеней может быть ключевым фактором для контроля симптомов и прогрессирование заболевания. Среди терапевтических возможностей натуральные продукты получили значительную привлекательность благодаря их молекулярному разнообразию, безопасности и эффективности. Исследования показывают, что естественные продукты могут отсрочить начало заболевания, замедлить его прогрессирование и регенерировать повреждения благодаря своим антиамилоидным свойствам, противовоспалительному и антиоксидантному потенциалам. Фитохимические вещества, особенно фенольные соединения, были идентифицированы как высокопотенциальные молекулы, которые замедляют нейродегенерацию, вызванную окислительным стрессом, уменьшают b-амилоидную нагрузку благодаря своим антиамилоидным свойствам и ингибируют жизненно важные ферменты. Данный обзор посвящен ведущим фитохимических веществам, включая куркумин, катехины, кверцетин, ресвератрол, генистеин и апигенин. Куркумин – липофильное фенольное соединение, ингибирующее различные цитокины, протеинкиназы, интерлейкины и ферменты, связанные с воспалением, что делает его потенциально пригодным для лечения нейроиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз. Несмотря на многочисленные обнадеживающие данные исследований in vivo и in vitro, аналогичных результатов в испытаниях на людях против болезни Альцгеймера в течение 24-недельного исследования при суточных дозах перорального комплекса куркумина C3 2 г или 4 г не наблюдалось. В другом клиническом исследовании куркумин вводили пациентам перорально в суточной дозе 1500 мг в течение 12 месяцев и не зафиксировали когнитивных преимуществ при деменции. Однако еще в одном исследовании, проведенном с участием пациентов с болезнью Альцгеймера, куркумин в дозе 100 мг ежедневно в течение 12 недель продемонстрировал значительный положительный эффект. Таким образом, будущие исследования должны быть направлены на оптимизацию терапевтической эффективности куркумина. Ресвератрол является производным фенола, которое содержится в широком классе природных продуктов и обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Несколько двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований выявили нейропротекторный потенциал ресвератрола. В одном из них было обнаружено, что однократные пероральные дозы (250 и 500 мг) ресвератрола демонстрируют дозозависимое увеличение мозгового кровотока, хотя это не влияет на когнитивные способности здоровых людей. В обзоре сделан вывод, что фитохимические вещества, особенно фенольные соединения, являются высокопотенциальными молекулами, которые улучшают нейродегенерацию, вызванную окислительным стрессом, уменьшают b-амилоидную нагрузку и ингибируют жизненно важные ферменты. Однако их клиническая эффективность и биодоступность требуют дальнейших исследований для повышения их терапевтических возможностей.

10. Новые терапевтические цели и препараты для шизофрении помимо антагонистов рецептора дофамина D2

New Therapeutic Targets and Drugs for Schizophrenia Beyond Dopamine D2 Receptor Antagonists
Aineng Peng et al.
Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2024, 20, 607–620

Шизофрения – распространенное клиническое психиатрическое расстройство, которое чаще всего начинается в молодости или раннем взрослом возрасте и имеет множественные проявления, такие, как нарушения восприятия, мышления, эмоций, познания, поведения и социального функционирования. В регуляции психической деятельности организма участвуют разнообразные нейромедиаторы, а нарушение функционирования рецепторов нейромедиаторов тесно связано с шизофренией. Дофамин, глутамат, 5-гидрокситриптамин, ацетилхолин и норадреналин являются наиболее распространенными нейромедиаторами, влияющими на шизофрению. Предыдущие исследования антипсихотических препаратов в основном были сосредоточены на антагонистах дофаминовых рецепторов. Однако в последние годы наблюдается существенный рост исследований препаратов, действующих на рецепторы глутамата, рецепторы 5-гидрокситриптамина, рецепторы ацетилхолина и рецепторы норадреналина для лечения психических расстройств. В обзоре даны подробные характеристики каждому типу рецепторов. Антипсихотические препараты в настоящее время являются наиболее важным средством лечения шизофрении и подразделяются на типичные антипсихотические препараты и атипичные антипсихотические препараты. Типичными антипсихотиками являются антагонисты D2-рецепторов. Механизм их действия заключается в блокировании рецептора D2 дофаминергических нейронов и снижении функции дофаминовой нервной системы. Блокада D2-рецепторов ингибирует лимбическую дофаминергическую гиперактивность в среднем мозге и обеспечивает лучший контроль положительных симптомов, но мощная блокада D2-рецепторов также ответственна за побочные эффекты, такие как экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемия. Атипичные антипсихотики являются нейролептиками многоцелевого действия. Антипсихотики второго поколения в основном блокируют D2- и 5-НТ2А-рецепторы, причем их блокада D2-рецепторов значительно ниже, чем у типичных нейролептиков, соответствующие побочные эффекты уменьшаются, но не ослабляют антипсихотическую эффективность. Луматеперон (ITI-007, ITI-722) представляет собой новый препарат второго поколения, который является мощным антагонистом серотониновых 5-HT2A-рецепторов и частичный агонистом D2- рецепторов. Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и переносимости. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило луматеперон для лечения шизофрении у взрослых в декабре 2019 года. Кроме того, он получил одобрение FDA для лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством 1 и 2 типа у взрослых, как в качестве самостоятельной терапии, так и в сочетании с литием или вальпроатом в декабре 2021 г. Луматеперон также продемонстрировал эффективность в устранении когнитивных симптомов, связанных с шизофренией. В настоящее время луматеперон проходит фазу 2 клинических исследований для решения проблемы бессонницы и находится на стадии 3 клинической разработки для лечения большого депрессивного расстройства. Кроме того, исследование терапевтического потенциала луматеперона распространяется на коррекцию поведенческие расстройства у людей с деменцией, а также у людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Луматеперон используют перорально в капсуле, содержащей лекарственный препарат в виде кристаллической тозилатной соли. Утвержденная дозировка в соответствии с инструкцией FDA составляет 42 мг в виде однократного ежедневного приема, предпочтительно перед сном. В 6-недельном открытом клиническом исследовании эффективности и безопасности луматеперона 2 фазы участвовали 302 взрослых пациента в возрасте 18–60 лет с клинически стабильной шизофренией. В исследовании переход от предшествующих антипсихотиков к шестинедельному режиму лечения луматепероном в дозе 60 мг в день привел у пациентов к сохранению стабильности или продолжающимся улучшениям симптоматики. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения шизофрении (арипипразол, карипразин, брекспипразол и др.).

Исследования перовскитных солнечных элементов активизировались в связи с их потенциалом в аэрокосмическом применении благодаря их легкости, экономичности и удивительной радиационной устойчивости. Передовые солнечные батареи, основанные на перовскитах, выдерживают радиационное облучение гораздо лучше традиционных кремниевых ячеек. Многочисленные исследования подтверждают, что перовскитные солнечные элементы обладают значительно более высокой стойкостью к различным видам ионизирующего излучения по сравнению с традиционными фотоэлектрическими панелями, сконструированными специально для использования в космосе.

В данном исследования было уделено внимание изучению малоизученных фундаментальных аспектов, такие как механизмы взаимодействия галогенидных комплексов свинца с различными типами ионизирующего излучения и связанные с этим пути старения. Результат работы способствует восполнению этого пробела путем систематического изучения поведения двух перовскитных поглощающих материалов под действием трех стрессоров: гамма-лучей 60Ко, потока электронов с энергией 8,5 Мэв и света. С помощью сравнительной спектроскопии и микроскопии были идентифицированы и сопоставлены пути деградации перовскитов для каждого типа ионизирующего излучения».

Одним из интересных результатов исследования стало обнаружение того, что добавление катионов диспрозия в материал перовскита приводит к значительному улучшению его радиационной стойкости: за счет блокирования образования металлического свинца и подавления фазовой сегрегации в пленках перовскита под воздействием гамма-лучей или электронов высоких энергий Это открытие открывает перспективное направление для создания радиационно-стойких перовскитных поглотителей за счет рационального подбора состава.

В этой работе были  использованы комплексы методов исследования, включая УФ-видимую и фотолюминесцентную спектроскопию, рентгеновскую дифракцию, сканирующую электронную микроскопию и другие методы для детального анализа образцов перовскита после облучения.

Таким образом, результаты исследования укрепляют понимание методов увеличения стойкости перовскитов, что создает новые возможности для создания более надежных солнечных элементов на их основе в будущем. Важным шагом в распространении перовскитных солнечных элементов на рынке аэрокосмических технологий будет разработка методов продления их срока службы.

Исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Устинова М.И, Фролова Л.А., – группа молекулярной и гибридной электроники,  Емельянов Н.А., Трошин П.А. – лаборатория функциональных материалов для электроники и медицины, Кущ П.П., Кичигина Г.А., Кирюхин Д.П. – лаборатория криохимии и радиационной химии, Дремова Н.Н. – лаборатория физико-химических исследований, при участии ученых из других центров исследований:

• Физико-технический институт Уральского федерального университета, РФ
• Институт металлофизики имени М.Н. Михеева Уральского отделения РАН, РФ
• Харбинского технологического института, HIT, Китай

Ustinova M.I.,   Frolova L.A., Rasmetyeva A.V.,  Emelianov N.A.,Sarychev M.N., Kushch P.P., Dremova N.N., Kichigina G.A.,Kukharenko A.I.,   Kiryukhin D.P., Kurmaev E.Z.,  Zhidkov  I.S., Troshin  P.A.   Enhanced radiation hardness of lead halide perovskite absorber materials via incorporation of Dy2+ cations. //Chemical Engineering Journal, p.152522,24 May 2024 Q1, IF = 16,744

https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.152522