Рубрика: ИФАВ

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ:

Создание in vivo моделей, воспроизводящих ключевые звенья патогенеза нейродегенеративных заболеваний человека, для которых характерно нарушение метаболизма и функции определенных белков, обладающих повышенной склонностью к агрегации. Приобретение этими белками аберрантной конформации и их агрегация с последующим формированием нерастворимых патологических включений в тканях различных отделов нервной системы ведет к развитию протеинопатии и прогрессирующей нейродегенерации.

Формирование нерастворимых белковых включений, часто амилоидного типа, является важным элементом патогенеза многих распространенных нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, ряда форм фронтотемпоральной дегенерации.

Все составляющие сложного процесса белковой агрегации, а также собственные защитные клеточные системы очистки от формирующихся и уже сформированных агрегатов являются потенциальными терапевтическими мишенями для разработки нового поколения лекарственных препаратов.

ПРОЕКТЫ ЛАБОРАТОРИИ:

■ Создание in vivo моделей, воспроизводящих ключевые звенья патогенеза нейродегенеративных заболеваний человека, для которых характерно нарушение метаболизма и функции определенных белков, обладающих повышенной склонностью к агрегации

■ Изучение функции длинной некодирующей РНК Neat1 в нервной системе с использованием генетически модифицированных мышиных моделей

■ Изучение молекулярных основ патогенеза бокового амиотрофического склероза. В сотрудничестве с кафедрой фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии РГМУ им. Н.И.Пирогова

■ Моделирование составляющих нейродегенеративного процесса, связанных с истощением нормальной функции белков, вовлеченных в процесс патологической агрегации. Изучение физиологических функций белков семейства синуклеинов

■ Склонные к агрегации РНК-связывающие белки: механизмы патологической агрегации и роль в нейродегенерации

Подробнее о лаборатории >>>

До 2008 г. — лаборатория фармакологии; с 1983 по 2007 г. заведующий лабораторией кандидат медицинских наук Владимир Васильевич Малыгин (1948–2007 гг.).

Состав лаборатории молекулярной токсикологии:

Болтнева Наталья Павловна – кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник

Ковалева Надежда Владимировна – кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Рудакова Елена Владимировна – кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Серебрякова Ольга Георгиевна – научный сотрудник

Астахова Татьяна Юрьевна – кандидат химических наук, старший научный сотрудник (совместитель)

Лущекина Софья Владимировна – кандидат химических наук, старший научный сотрудник (совместитель)

Семенова Ольга Юрьевна – старший лаборант (совместитель)

Основные направления исследований:

• поиск эффективных и безопасных ингибиторов холинэстераз как стимуляторов когнитивных функций и разработка на их основе мультитаргетных соединений как потенциальных препаратов терапии нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера;
• поиск селективных ингибиторов карбоксилэстераз для модуляции метаболизма лекарственных препаратов со сложноэфирными и амидными группами;
• исследование биохимических основ и разработка методов ранней диагностики отставленной нейротоксичности, вызываемой фосфорорганическими соединениями (ОНТФОС);
• разработка методов и средств оценки эстеразного статуса организма как комплексного биомаркера патологических состояний различной этиологии.

Методы исследования

Биохимические методы исследования:

• оценка эстеразного профиля новых соединений – определение ингибиторной активности в отношении холинергических мишеней – ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ) и структурно близкого фермента – карбоксилэстеразы (КЭ), включая взаимодействие с основными изоферментами hCES1 и hCES2;
• оценка механизма ингибирования эстераз новыми соединениями – методы ферментативной кинетики;
• оценка антиоксидантной активности соединений – методы ABTS, DPPH, FRAP, ORAC;
• флуоресцентные методы исследования способности соединений блокировать АХЭ-индуцируемую агрегацию β-амилоида (по степени вытеснения пропидия – селективного лиганда периферического анионного сайта АХЭ) и самоагрегацию β-амилоида с использованием тиофлавина Т.

Методы компьютерного молекулярного моделирования:

• молекулярный докинг в активные центры эстераз и β-амилоид с дополнительным использованием методов молекулярной динамики, квантовой механики и гибридного метода КМ/ММ;
• квантово-химическая оценка антиоксидантных свойств соединений;
• компьютерная оценка ADMET профиля.

Лаборатория была образована в 1991 году (зав. лаб. к.х.н. Ткаченко С.Е.). В конце декабря 2023 г. лаборатория специального органического синтеза преобразована в группу специального органического синтеза. Группа входит в состав Отдела биологической и медицинской химии ИФАВ РАН.

В рамках институтской программы по поиску нейропротекторов и стимуляторов когнитивных функций осуществлён синтез оригинальных лигандов глутаматных рецепторов NMDA- и AMPA-подтипов как потенциальных препаратов для терапии нейродегенеративных заболеваний. Работа по синтезу проводится в Отделе медицинской и биологической химии в тесном контакте с биологическими подразделениями Отдела. За последние десятилетия синтезированы и протестированы свыше тысячи оригинальных соединений различных классов.

Основные направления исследований:

• Поиск и разработка методов синтеза оригинальных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений.
• Поиск и разработка методов синтеза гибридных мультитаргетных соединений.
• Особый интерес у коллектива вызывают вещества, где одним из фармакофоров является NO-донорный фрагмент.

В настоящее время нами осуществляется синтез мультитаргетных соединений с различными спейсерами на основе отечественного антихолинэстеразного препарата Амиридин, разрешённого для терапии БА.

В последнее время коллектив принимал участие в выполнении следующих проектов:

• Проект РФФИ 19-53-26016 Чехия_а «Гибридные структуры на основе амиридина как потенциальные мультитаргетные препараты терапии болезни Альцгеймера».
• Проект РФФИ 20-03-00590 А «Создание мультифункциональных препаратов терапии болезни Альцгеймера на основе конъюгатов 4-амино-2,3-полиметиленхинолина и фенольных антиоксидантов».
• Исследования проводятся в рамках плановой темы «Поиск и исследование механизмов действия нейропротекторов и стимуляторов когнитивных функций» со следующими номерами по Государственному заданию Института физиологически активных веществ РАН (ИФАВ РАН) за период 2018-2023 гг. – 0090-2017-0019, 0090-2019-0005, FFSN-2021-0005.

Сотрудники:

• Серков Игорь Викторович – доктор хим. наук, ведущий научный сотрудник
  
• Трофимова Татьяна Петровна – канд. хим. наук, научный сотрудник (совместитель)
  
• Клочкова Мария Митрофановна – инженер

Сергей Александрович Пухов – заведующий лабораторией, старший научный сотрудник, кандидат химических наук

Лаборатория природных соединений создана в 1995 году Приказом директора ИФАВ РАН от 30.10.1995 (№ 144-к раздел 3, п.1).
C даты основания до 2022 года лабораторией руководил кандидат биологических наук Сергей Георгиевич Клочков. В настоящее время заведующим лабораторией является его ученик кандидат химических наук Сергей Александрович Пухов.

Основные направления исследований лаборатории

• Химия природных соединений (выделение, очистка, установление структуры, химическая модификация)
• Исследуемые классы соединений: сесквитерпеновые лактоны, антрациклиновые антибиотики
• Тестирование природных соединений на предмет проявления цитотоксических и цитостатических свойств по отношению к клеточными линиям млекопитающих, направленное на выявление соединений-хитов, предназначенных для использования в качестве противоопухолевых агентов.

Проекты лаборатории

В лаборатории выполняются работы в рамках Государственного задания ИФАВ РАН по теме “Медицинская химия как стратегия поиска новых биологически активных веществ на основе синтетических и природных соединений” (тема № FFSG-2024-0021, руководитель – академик С.О. Бачурин), а также при финансовой поддержке российских фондов по проектам, а также при финансовой поддержке российских фондов по проектам:

• Карбонильные производные артемизинина – строительные блоки в синтезе новых биологически активных конъюгатов с аминами (проект РНФ № 23-23-00575); https://rscf.ru/project/23-23-00575/
• Новые антинеопласты на основе антрациклиновых антибиотиков и сесквитерпеновых лактонов (проект РНФ № 19-73-00343); https://rscf.ru/project/19-73-00343/
• Синтез активируемых в опухолевых клетках пролекарств на основе сесквитерпеновых лактонов (проект РФФИ № 18-33-00567 мол_а)
• Синтез новых оригинальных антинеопластов функционализацией природных сесквитерпеновых лактонов (проект РФФИ № 16-03-00674); https://www.rfbr.ru/rffi/portal/project_search/o_2019003
• Молекулярное конструирование цитостатиков на основе конъюгатов природных сесквитерпеновых лактонов с антрациклиновыми антибиотиками (проект РФФИ № 15-03-03940); https://www.rfbr.ru/rffi/portal/project_search/o_2002569.

Сотрудники

• Аникина Лада Владимировна – ведущий научный сотрудник, к.б.н.
• Афанасьева Светлана Васильевна – старший научный сотрудник, к.х.н.
• Глоба Анастасия Алексеевна – младший научный сотрудник
• Белоусова Татьяна Алексеевна – ведущий инженер
• Брель Валерий Кузьмич, д.х.н. (совместитель)

Объявление

Лаборатория приглашает студентов для выполнения дипломных работ и прохождения научно-исследовательской/производственной практики

Контакты

Электронная почта: lnc@ipac.ac.ru,

телефон: +7 496 524-26-39

День Рождения ЛБС – 25 февраля 2013 года

Елена Феофановна Шевцова – И.о. Заведующего лабораторией главный научный сотрудник,
доктор химических наук (03.01.04 – Биохимия)
E-mail: shevtsova@ipac.ac.ru

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ И НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛАБОРАТОРИИ:

• исследование роли митохондрий, поры митохондриальной проницаемости, биоэнергетического статуса клеток, продукции свободных радикалов и окислительного стресса в развитии нейродегенеративных и гиперпролиферативных, в частности, онкологических заболеваний и определение их роли в стратегии создания потенциальных лекарственных препаратов;
• определение перспективных мишеней, связанных с биоэнергетическими характеристиками, митохондриями и окислительным стрессом, для поиска потенциальных лекарственных препаратов, разработка/подбор методов первичного скрининга и выбор соответствующих клеточных и in vivo моделей для проверки их эффективности:
  • скрининг потенциальных лекарственных препаратов на выбранных мишенях;
  • валидация эффективности соединений-лидеров на соответствующих спектру их активности моделях клеточной и in vivo патологии;
  • детальное исследование механизмов действия соединений-лидеров, что может представлять фундаментальный интерес
• поиск модуляторов полимеризации тубулина и микротубуллоассоциированных белков (Тб+МАБ) как потенциальных лекарственных препаратов для лечения нейродегенеративных и онкологических заболеваний;
• электронномикроскопическая оценка структуры микротрубочек, полученных в результате in vitro полимеризации Тб+МАБ;
• исследование аномалий сборки микротрубочек из Тб+МАБ, выделенных из мозга трансгенных мышей с моделями нейродегенеративных заболеваний, связь с посттрансляционными модификациями Тб+МАБ;
• поиск ингибиторов КГС 3-бета и HDAC6 как потенциальных микротубулло-нормализующих препаратов.

В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ ЭТИ ПРОБЛЕМЫ РЕШАЮТ:

• Веселов Иван Михайлович – инженер-исследователь, аспирант;
• Виноградова Дарья Викторовна – научный сотрудник, кандидат химических наук;
• Дубова Людмила Геннадиевна – научный сотрудник;
• Литвиненко Марина Денисовна – старший лаборант;
• Мальцев Андрей Владимирович – старший научный сотрудник, кандидат биологических наук;
• Серкова Татьяна Павловна – научный сотрудник;
• Шевцов Павел Николаевич – старший научный сотрудник ОМБХ, кандидат медицинских наук.

ОСНОВНЫЕ ПРОЕКТЫ ЛАБОРАТОРИИ БИОМОЛЕКУЛЯРНОГО СКРИНИНГА:

• РФФИ № 13-03-01151 «Разработка комплексной системы скрининга потенциальных полифункциональных нейропротекторов на основе элементоорганических соединений»,
• РФФИ № 16-03-00079 “Новые комплексы металлов – регуляторы функций митохондрий, как кандидаты для лечения гиперпролиферативных и дегенеративных заболеваний”,
• РНФ № 14-13-00483 Разработка новых низкомолекулярных металлосодержащих противоопухолевых соединений. Компьютерный молекулярный дизайн, направленный синтез и скрининг (как соисполнители),
• РНФ № 14-23-00160. “Направленный дизайн, синтез и исследование биологической активности мультитаргетных соединений в качестве инновационных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний”,
• РНФ № 22-13-00228 “Новая стратегия создания мульти-ориентированных кандидатов в лекарственные средства на основе оксиндольного скаффолда”,
• ГК № 14.512.11.0126 «Разработка методических подходов оценки кальциевого гомеостаза и редокс состояния митохондрий как критерии коррекции широкого спектра социально-значимых нейродегенеративных патологий»,
• ГК № 14.621.21.0008 «Развитие центра коллективного пользования научным оборудованием для создания генно-модифицированных линий животных и изучения эффективности соединений на оригинальных клеточных и трансгенных моделях нейродегенеративных заболеваний человека»,
• ГК № 14.N08.12.1027: «Доклинические исследования инновационного лекарственной формы для лечения мягких когнитивных нарушений (MCI) на основе фторзамещенного пиридо[4,3-b]индола»,
• ГК № 14.N08.11.0138: «Доклинические исследования лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера на основе конъюгата карбазола и адамантана»,
• Договор с ЦСП ФМБА №373100122119000016 «Разработка нейропротекторного препарата для терапии болезни Альцгеймера на основе полифармакофорного конъюгата производных адамантана и карбазола».