Рубрика: Научные публикации ФИЦ ПХФ и МХ РАН

Дайджест №19 (декабрь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. Эффективность и безопасность акорамидиса при транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии

Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy
J.D. Gillmore et al.
New England Journal of Medicine 2024, 390, 132-142

Амилоидоз – редкое заболевание, вызванное отложением неправильно свернутых фибриллярных белков, вызывающее морфологические и функциональные изменения в инфильтрированных тканях. Общей чертой амилоидогенных белков является тенденция выстраиваться в виде антипараллельных бета-складчатых листов. Листы организуются в жесткие, неразветвленные фибриллы, которые откладываются и механически разрушают или деформируют сердце, печень, почки, нервную систему и желудочно-кишечный тракт. В ряде случаев может быть локальное поражение структур сердца, например, предсердий, чаще поражение сердца является частью системной (генерализованной) патологии. Более 40 различных белков-предшественников могут подвергаться существенной молекулярной трансформации с образованием амилоидных фибрилл, но большинство случаев кардиомиопатии обусловлено накоплением белка транстиретина. Транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия – заболевание, при котором тетрамеры белка транстиретина дестабилизируются, распадаются на нестабильные мономеры и откладываются в виде амилоидных фибрилл в миокарде. Одной из стратегий борьбы с этим заболеванием является повышение стабильности молекул транстиретина. 22 ноября 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило препарат акорамидис (Attruby) для лечения транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии. Препарат стабилизирует молекулы транстиретина и препятствует отложению амилоидных фибрилл в миокарде. Акорамидис является высокоаффинным стабилизатором транстиретина, который действует, ингибируя диссоциацию тетрамерного транстиретина и приводит к более чем 90%-ной стабилизации. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 приняли участие пациенты в возрасте от 18 до 90 лет с диагностированной транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией и клинической сердечной недостаточностью с госпитализацией в анамнезе или сердечной недостаточностью, при которой потребовалось лечение диуретиками. Были отобраны 632 пациента (90,2% мужчин). Из них 421 человек попал в группу, получающую акорамидис, а 211 – в группу плацебо. Средний возраст участников составил 77 лет. Опытная группа получала гидрохлорид акорамидиса по 800 мг дважды в день в течение 30 месяцев (2,5 года). Применение препарата в течение 30 месяцев способствовало значимому улучшению выживаемости и снижению частоты госпитализаций, связанных с исследуемым заболеванием. Частота нежелательных явлений была практически одинаковой в двух группах. Но в группе акорамидиса было зафиксировано меньше серьезных нежелательных явлений – 54,6% против 64,9% в группе плацебо. Эти данные подтверждают использование акорамидиса как эффективного и безопасного варианта лечения пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией.

2. Ландиолол для лечения впервые выявленной фибрилляции предсердий в отделениях интенсивной терапии: систематический обзор

Landiolol for Treatment of New-Onset Atrial Fibrillation in Critical Care: A Systematic Review
Journal of Clinical Medicine 2024, 13, 2951

Наджелудочковые тахикардии (включая мерцательную аритмию и фибрилляцию предсердий) могут возникать как у пациентов с сердечными заболеваниями, так и без них. Поскольку они могут нарушать функцию сердца, приводя к острым сердечно-сосудистым проблемам, они требуют немедленной медицинской помощи. Ландиолол – это селективный блокатор бета-1-адренорецепторов сверхкороткого действия, который характеризуется быстрым началом действия и быстрым снижением частоты сердечных сокращений без значительного снижения артериального давления. Ландиолол превосходит другие короткодействующие и селективные бета-блокаторы, такие как эсмолол. Он предназначен для использования в отделениях неотложной помощи, кардиореанимации, операционных и интенсивной терапии. Препарат также используется в неотложных состояниях и для краткосрочного лечения в отделениях интенсивной терапии. Поэтому он не предназначен для лечения хронических сердечных аритмий. Он зарегистрирован в Европе для лечения наджелудочковой тахикардии, включая мерцательную аритмию или фибрилляцию предсердий, а также для лечения некомпенсаторной синусовой тахикардии. 22 ноября 2024 г. FDA одобрило ландиолол (Rapiblek) в условиях интенсивной терапии в больнице для лечения тяжелого сердечного заболевания – наджелудочковой тахикардии (мерцательной аритмии и фибрилляции предсердий). Одобрение было основано на данных 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. В общей сложности 317 взрослых пациентов с наджелудочковой тахикардией лечились ландиололом. Частота сердечных сокращений снизилась у 40–90 % пациентов, получавших лечение, в течение примерно 10 минут по сравнению с 0–11 % пациентов, получавших плацебо. Снижение частоты сердечных сокращений определялось как снижение частоты сердечных сокращений >20 % или частота сердечных сокращений <100 ударов в минуту или, по крайней мере, периодическое прекращение аритмии. Инфузионная доза ландиолола в этих исследованиях варьировалась от 9,3 до 74,6 мкг/кг/мин. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях нежелательные явления наблюдались у 9,9% пациентов, получавших лечение ландиололом (основным нежелательным явлением была гипотония), против 1% у пациентов, получавших плацебо. Ландиолол, новый селективный блокатор бета-1-адренорецепторов ультракороткого действия, показывает многообещающие результаты в различных клинических сценариях, начиная от сердечных и несердечных операций до профилактики и лечения фибрилляции предсердий при наличии сердечной недостаточности или сепсиса. Хотя его ультракороткодействующий механизм обеспечивает преимущества в определенных условиях, тщательное рассмотрение потенциальных побочных эффектов имеет существенное значение. Необходимы дальнейшие исследования для изучения его противовоспалительных эффектов и полного понимания его роли в профилактике фибрилляции предсердий. Несмотря на определенные проблемы, ландиолол представляет собой ценный инструмент для лечения определенных сердечных заболеваний в клинической практике.

3. Молекулярные механизмы и терапевтический потенциал лития при болезни Альцгеймера: повторное использование старого класса препаратов

Molecular mechanisms and therapeutic potential of lithium in Alzheimer’s disease: repurposing an old class of drugs
Yanxin Shen et al.
Frontiers in Pharmacology 2024, 15, 1408462

Болезнь Альцгеймера – это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся снижением когнитивных функций и потерей памяти. Болезнь Альцгеймера является преобладающей причиной деменции, на которую приходится примерно 60–80% всех случаев. Люди с болезнью Альцгеймера обычно испытывают прогрессирующую потерю памяти, трудности в обучении, психические и поведенческие изменения и нарушения в повседневной деятельности. Несмотря на обширные исследования болезни Альцгеймера, ее патогенез остается плохо изученным и до сих пор не найдено радикального лечения. Отличительные нейропатологические признаки болезни Альцгеймера в настоящее время включают внеклеточное отложение бляшек бета-амилоида и внутринейрональные нейрофибриллярные клубки. Кроме того, патофизиология болезни Альцгеймера включает дегенерацию холинергических нейронов, митохондриальную дисфункцию, воспаление, окислительный стресс и нарушения гомеостаза кальция. Фармакологические вмешательства могут обеспечить лишь умеренное симптоматическое облегчение. Современные методы лечения болезни Альцгеймера в основном включают использование ингибиторов ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, для легкой и умеренной деменции и антагонистов рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты, такие как мемантин, для умеренной и тяжелой деменции. Соли лития одобрены FDA для лечения маниакальных эпизодов и биполярного расстройства. Отмечается, что литий имеет потенциал для воздействия на несколько патологических событий при болезни Альцгеймера, о чем свидетельствуют многообещающие результаты доклинических и клинических испытаний. Доклинические исследования показали, что литий может снижать отложение бета-амилоида и фосфорилирование тау-белка, регулировать воспаление, окислительный стресс, поддерживать митохондриальный гомеостаз и улучшать когнитивную функцию. Клинические исследования продемонстрировали, что терапия литием может снизить риск болезни Альцгеймера, остановить прогрессирование ранней стадии болезни Альцгеймера и поддерживать когнитивную стабильность в течение длительных периодов. Нанолитий (NanoLithium NP03) – это новый экспериментальный продукт, который инкапсулирует цитрат лития, используя инновационную технологию доставки лекарств. Текущее клиническое исследование NanoLithium NP03 представляет собой проспективное, многоцентровое, рандомизированное (1:1), плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах, за которым следует открытое исследование, разработанное для оценки клинической безопасности и эффективности нанолития у пациентов с легкой и тяжелой степенью болезни Альцгеймера. 68 пациентов были включены в исследование и рандомизированы для получения либо исследуемого препарата (NanoLithium NP03), либо плацебо, по 34 субъекта в каждой группе. Исследование состояло из 12-недельной двойной слепой фазы, за которой следовала 36-недельная открытая фаза. Результаты исследования продемонстрировали, что лечение литием приводит к значительным улучшениям когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с теми, кто получал плацебо. Ожидается, что будущие исследования в области терапии литием предоставят более эффективные и персонализированные терапевтические стратегии для пациентов с болезнью Альцгеймера, которые могут задержать прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни.

4. Митохондриальная ДНК и воспаление при болезни Альцгеймера

Mitochondrial DNA and Inflammation in Alzheimer’s Disease
Giacoma Galizzi et al.
Current Issues in Molecular Biology 2023, 45(11), 8586-8606

Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением бета-амилоидных бляшек и гиперфосфорилированных тау-нейрофибриллярных клубков в головном мозге, что приводит к прогрессирующей гибели нейронов и синаптической дисфункции. Нейровоспаление и митохондриальные дисфункция, включающая повреждение митохондрий и дисфункциональную митофагию, в настоящее время считаются критическими компонентами патогенеза болезни Альцгеймера. Митохондриальная дисфункция может привести к высвобождению молекул, связанных с повреждением митохондрий, которые распознаются микроглиальными иммунными рецепторами и способствуют прогрессированию нейровоспаления. С другой стороны, воспалительные молекулы, выделяемые глиальными клетками, могут влиять и регулировать функцию митохондрий. Нейровоспаление – это защитная реакция мозга на вредные раздражители различного характера, такие как инфекции, травмы, агрегация и накопление белков. Вначале нейровоспалительная реакция оказывает защитное действие за счет ее способности удалять клеточные шлаки и способствовать регенерации тканей. В долгосрочной перспективе вместо этого сохраняется хроническое нейровоспалительное состояние с длительным высвобождением провоспалительные медиаторов, которые могут вызывать синаптическую дисфункцию и гибель нейронов. Таким образом, нейровоспаление может участвовать в развитии нейродегенеративных заболеваний. Более глубокое понимание этих механизмов может помочь идентифицировать биомаркеры и молекулярные мишени, полезные для лечения нейродегенеративных заболеваний. Гидралазин использовался для лечения высокого кровяного давления и был одобрен FDA. Доклинические исследования показали, что гидралазин уменьшает неправильное сворачивание бета-амилоида, окислительное повреждение липидов и нейротоксичность. В настоящее время эффективность гидралазина против болезни Альцгеймера оценивается в рандомизированном клиническом исследовании на пациентах с ранней стадией болезни Альцгеймера, которые принимают один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин или галантамин). Клиническое исследование фазы 3 оценивает эффективность гидралазина на пациентах с ранней стадией болезни Альцгеймера, принимающих один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин или галантамин). Исследование включает сравнение эффектов гидралазина в дозе 75 мг с плацебо у пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Мелатонин обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами и устраняет митохондриальную дисфункцию. В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании участвовали 80 амбулаторных пациентов с легкой и средней степенью тяжести болезни Альцгеймера в возрасте от 50 до 85 лет. Начальная фаза включала лечение плацебо в течение двух недель. Затем пациенты были распределены в соотношении 1:1 для терапии 2 мг мелатонина пролонгированного действия или плацебо каждую ночь в течение 24 недель с последующим приемом плацебо в течение двух недель. Пациенты в группе лечения показали значительное улучшение когнитивных способностей по сравнению с теми, кто принимал плацебо. В обзоре сделан вывод, что необходимо расширять исследования по нейровоспалению с целью создания основы для будущих терапевтических подходов широкого спектра действия.

5. Новые фармакологические подходы к лечению болезни Хантингтона

Emerging pharmacological approaches for Huntington’s disease
Kuldeep Singh et al.
European Journal of Pharmacology 2024, 980, 176873

Болезнь Хантингтона является передающимся по наследству по аутосомно-доминантному типу заболеванием, которое приводит к нейродегенерации, которая в свою очередь приводит к психическим, моторным и когнитивным симптомам. Хотя психические симптомы могут меняться с течением времени, двигательные и когнитивные нарушения предсказуемо ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Таким образом, у пациентов с болезнью Хантингтона заболевание вызывает прогрессирующую утрату функциональной независимости и повышенную зависимость от опекунов. Первоначальные симптомы болезни Хантингтона могут возникнуть в любом возрасте, от детства до старости, средний возраст начала болезни около 45 лет, за которым следует неотвратимое прогрессирование заболевания. У пациентов с болезнью Хантингтона выявлена выраженная дегенерация нейронов полосатого тела и коры головного мозга, а также потеря популяций нейронов в ряде других областей мозга. Лечение заболевания остается серьезной клинической проблемой. По неполной статистике более 60 препаратов или комбинаций препаратов за последние два десятилетия начали клинические испытания для терапии болезни Хантингтона. На сегодняшний день ни одно клиническое исследование не выявило лекарств, успешно модифицирующих течение заболевания. В результате лечение остается в первую очередь симптоматическим, с текущими вариантами, направленными на управление двигательными, когнитивными и психическими симптомами с целью улучшения качества жизни пациентов. Лаквинимод представляет собой пероральное производное карбоксамида, используемое для лечения рассеянного склероза. В фазе 3 клинического исследования было обнаружено, что лаквинимод подавляет высвобождение множественных провоспалительных цитокинов, что указывает на его потенциал для уменьшения нейровоспаления, которое является ключевым компонентом в патогенезе болезни Хантингтона. Клинические испытания лаквинимода (1/2/3 капсулы по 0,5 мг – всего 0,5/1,0/1,5 мг лаквинимода и 1 капсула соответствующего плацебо, перорально один раз в день в течение 52 недель) было проведено с участием 352 пациентов с болезнью Хантингтона и показали, что лаквинимод умеренно улучшал двигательные функции и снижал уровень нейровоспаления. Нилотиниб является мощным ингибитором тирозинкиназы, который повышает уровень дофамина, а также подавляет нейровоспалительные процессы, оказывая тем самым нейропротекторное действие. По итогам клинического испытания с участием 10 пациентов с болезнью Хантингтона, которым ежедневно вводили 150 мг нилотиниба в течение 3 месяцев для оценки его безопасности, переносимости и эффективности, влияние нилотиниба на пациентов с болезнью Хантингтона признано положительным. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения болезни Хантингтона (рисперидон, фенилбутират натрия, BN82451 и др.).

6. Навигация по лабиринту болезни Альцгеймера путем изучения BACE1: открытие, текущий сценарий и будущие перспективы

Navigating the Maze of Alzheimer’s disease by exploring BACE1: Discovery, current scenario, and future prospects
Faiza Iram et al.
Ageing Research Reviews 2024, 98, 102342

Болезнь Альцгеймера является преобладающим нейрокогнитивным расстройством, составляющим около 70% от общего числа случаев деменции, которая в настоящее время не поддается лечению. Люди, страдающие болезнью Альцгеймера, испытывают постепенное ухудшение памяти и когнитивных способностей, что со временем приводит к потере индивидуализма. Часто отмечается, что значительный процент случаев болезни Альцгеймера приходится на пожилых людей старше 75 лет, однако раннее начало болезни Альцгеймера также может проявиться уже в возрасте 30–60 лет. Медицинские методы лечения, которые в настоящее время доступны, очень полезны для облегчения симптомов, особенно на ранних стадиях болезни, но они не могут вылечить или предотвратить ее дальнейшее распространение. Почти 98% случаев болезни Альцгеймера являются спорадической болезнью Альцгеймера с поздним началом. Фермент бета-секретаза 1 (BACE1) преимущественно находится в областях мозга и, как полагают, является основным детерминантом амилоидоза в центральной нервной системе. BACE1 считается потенциальной мишенью для лечения болезни Альцгеймера, так как это основной фермент, участвующий в каскаде бета-амилоида. Борьба с болезнью Альцгеймера путем воздействия на BACE1 имеет решающее значение, поскольку у большинства пациентов повышен уровень BACE1 в коре головного мозга. Верубецестат (MK-8931) является первым ингибитором BACE1 с хорошей биодоступностью. Клинические испытания фазы I показали, что он хорошо переносится и снижает концентрацию бета-амилоидных бляшек в спинномозговой жидкости. В клинических испытаниях фазы 2 основное внимание уделялось проверке когнитивных свойств препарата. Верубецестат не продемонстрировал никаких улучшений в когнитивных способностях пациентов с болезнью Альцгеймера, и клиническое исследование было прекращено. Ланабецестат, пероральный ингибитор BACE1, проходил клинические исследования фазы I, и результаты были удовлетворительными с хорошим профилем метаболизма и переносимости у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. Он также снижал уровни бета-амилоида в спинномозговой жидкости в группе, получавшей лечение. В фазе 2 клинических испытаний, которые были проведены с участием более чем 1400 пациентов, ожидаемым результатом исследования было улучшение когнитивных функций и снижение уровней бета-амилоида в спинномозговой жидкости. Однако испытания пришлось прекратить, поскольку лечение ланабецестатом не достигло первичных конечных точек. Атабецестат, мощный ингибитор BACE1, снижает выработку бета-амилоида при лечении болезни Альцгеймера. Однако на фазе 2/3 рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование атабецестата было прекращено досрочно из-за серьезных побочных явлений, связанных с действием на печень. Несмотря на неудачи в клинических испытаниях, исследование ингибиторов BACE1 не должно останавливаться. Ингибирование BACE1 вместе с другими мишенями может быть потенциальной стратегией и, вероятно, будет эффективным при болезни Альцгеймера.

7. Последние достижения в области репрезентативных низкомолекулярных ингибиторов DRD2: синтетические пути и клиническое применение

Recent Advances in representative small-molecule DRD2 inhibitors: Synthetic Routes and clinical applications
Yao Zhang et al.
European Journal of Medicinal Chemistry 2024, 277, 116731

Дофаминовый D2-рецептор (DRD2) – один из пяти типов дофаминовых рецепторов, наиболее известный тем, что является мишенью антипсихотических лекарств (нейролептиков), блокирующих постсинаптические дофаминовые рецепторы и снижающих уровень дофамина в синапсах. Он представляет собой ключевую цель для терапевтического вмешательства при лечении нейропсихических расстройств, включая шизофрению, биполярное расстройство и болезнь Паркинсона. В обзоре рассмотрены синтетические подходы и клиническое применение низкомолекулярных ингибиторов DRD2, которые получили одобрение или в настоящее время проходят клинические испытания, подчеркивая их терапевтический потенциал и проблемы. Клинически ингибиторы DRD2 эффективны в облегчении симптомов шизофрении, особенно позитивных симптомов, таких как бред и галлюцинации. Однако клиническое применение ингибиторов DRD2 не лишено проблем. Побочные эффекты, включая экстрапирамидные симптомы, метаболический синдром и позднюю дискинезию, представляют собой существенные клинические проблемы, которые требуют тщательного управления и бдительного наблюдения за пациентами. Карипразин – это атипичный антипсихотик, который используется при лечении шизофрении, маниакальных и депрессивных эпизодов в рамках биполярного расстройства 1 типа. Имеет высокое сродство с D3 рецептором и является частичным агонистом D2 рецептора с высокой селективностью для D3 рецептора. Препарат получил одобрение FDA в 2015 г. для лечения шизофрении, а также маниакальных или смешанных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством 1 типа. Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Клинические испытания показали, что карипразин значительно облегчает симптомы шизофрении и биполярного расстройства. Его эффективность сопоставима с эффективностью других антипсихотических средств, однако карипразин отличается более благоприятным профилем побочных эффектов, в частности, сниженным риском увеличения веса и метаболических нарушений. Брекспипразол является модулятором серотонин-дофаминовой активности, который также действует как частичный агонист серотониновых 5-HT1A и дофаминовых D2-рецепторов. Брекспипразол эффективен и хорошо переносится взрослыми при лечении шизофрении, а также используется в качестве дополнительного препарата к антидепрессантам при лечения тяжелых депрессивных расстройств. В 12-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали 345 пациентов в возрасте 55–90 лет, которые были рандомизированы в группы плацебо или брекспипразола (2 мг/день или 3 мг/день). В результате испытаний у пациентов с ажитацией при деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, лечение брекспипразолом в дозе 2 или 3 мг/день приводило к статистически значимому улучшению состояния ажитации по сравнению с плацебо. Брекспипразол хорошо переносился, что имеет особое значение для этой уязвимой популяции пациентов. В обзоре также приведены подробные схемы синтеза препаратов, поэтому он будет полезен и для исследователей, работающих в области синтеза физиологически активных соединений.

8. Экологические токсины и болезнь Альцгеймера: комплексный анализ патогенных механизмов и терапевтической модуляции

Environmental Toxins and Alzheimer’s Disease: a Comprehensive Analysis of Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Modulation
Rishika Dhapola et al.
Molecular Neurobiology 2024, 61, 3657–3677

Болезнь Альцгеймера – глобальное хроническое заболевание у взрослых с отложениями бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка как патологическими характеристиками. Клинически картина заболевания проявляется как нарушение когнитивных функций и ухудшение памяти. Это одна из ведущих причин глобальной смертности и наиболее распространенный тип деменции во всем мире. Экологические опасности, включая загрязнение воздуха, воды и почвы, вызывают беспокойство во всем мире, особенно в развивающихся странах, где тысячи людей ежедневно сталкиваются с этими опасностями. Эти факторы риска окружающей среды имеют серьезные неблагоприятные последствия для здоровья, и многие из них способствуют развитию болезни Альцгеймера. Длительное воздействие различных металлов, включая алюминий, кадмий, мышьяк, ртуть и свинец, воздуха, содержащего твердые частицы, пестициды и металлические наночастицы, способствует развитию болезни Альцгеймера. Загрязнители, такие как свинец, ртуть и кадмий, играют важную роль в токсичности клеток и, следовательно, имеют жизненно важное значение в прогрессировании болезни Альцгеймера. В обзоре подробно проанализирована корреляция между токсичными веществами окружающей среды и развитием болезни Альцгеймера, а также рассмотрены терапевтические средства, находящиеся в клинических испытаниях, нацеленные на пути возможного лечения болезни Альцгеймера. Свинец – тяжелый металл, считающийся основным загрязнителем окружающей среды. Многие исследования показали, что свинец даже в низких концентрациях способен вызывать повреждения мозга, преимущественно коры головного мозга, мозжечка и гиппокампа, что приводит к прогрессированию многих неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера. Поведенческие исследования в экспериментальных моделях показали, что центральная нервная система значительно страдает от воздействия свинца и приводит к снижению когнитивных функций и в конечном итоге прогрессирует до деменции. Среди металлических элементов алюминий является самым распространенным. Он используется для различных целей в различных отраслях промышленности, что делает невозможным предотвращение воздействия этого металла на людей. Длительное воздействие алюминия приводит к прогрессированию нейродегенерации, которая еще больше увеличивает окислительное повреждение и изменяет функции различных белков в мозге. Существует ряд препаратов, которые находятся на разных фазах клинических испытаний, модулируя сигнальные пути, участвующие в прогрессировании болезни Альцгеймера, вызванной токсикантами окружающей среды. В обзоре рассмотрен ряд терапевтических средств для терапии болезни Альцгеймера, включая эпигаллокатехин-галлат и тидеглусиб для уменьшения тау-клубков, индометацин и атабецестат для уменьшения накопления бета-амилоида, а также сальсалат и целекоксиб для смягчения нейровоспаления. Другие препараты, такие как никотинамид, ресвератрол, нефламапимод и дексмедетомидин, способствуют росту и выживанию нейронов. В целом обзор дает представление о механизмах, связанных с воздействием загрязняющих веществ окружающей среды, которые могут быть направлены на разработку лучших терапевтических возможностей для лечения болезни Альцгеймера.

9. Когнитивные усилители и лечение болезни Альцгеймера

Cognitive Enhancers and Treatments for Alzheimer’s Disease
D.P. Devanand et al.
Springer Nature Switzerland AG 2023

Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной формой амнестической деменции у пожилых людей. Патофизиологию болезни Альцгеймера наиболее часто объясняют агрегацией бляшек бета-амилоида и гиперфосфорилированием тау-белков. Эти нейродегенеративные процессы приводят к синаптической токсичности, нейровоспалению и снижению когнитивных функций. Лечение болезни Альцгеймера первоначально было сосредоточено на неспецифических усилениии перфузии головного мозга и активности нейронов при помощи таких препаратов как пирацетам, дигидроэрготоксин и пиритинол. Последующие препараты были направлены на исправление дисбаланса нейромедиаторов, вызванного нейродегенерацией в мозгу. Например, антихолинэстеразные препараты, такие как такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил, повышают уровень ацетилхолина в коре головного мозга, а антагонисты рецепторов NMDA, такие как мемантин, защищают нейроны от избыточной активности глутамата. В обзоре рассмотрена невропатология болезни Альцгеймера, а также приводится подробное описание лекарств, одобренных для терапии этого заболевания, и обзор практики назначения этих лекарств, а также краткое изложение других методов лечения и вмешательств, которые не одобрены FDA, но имеют доказательства эффективности в устранении симптомов болезни Альцгеймера. Ладостигил – терапевтическое средство, действующее одновременно как ингибитор моноаминоксидазы (МАО), так и ацетилхолинэстеразы, обладает также нейропротекторными свойствами. Ингибирование МАО ладостигилом увеличивает количество этих нейротрансмиттеров в мозге, что может улучшить когнитивные функции. Однако при клинических испытаниях было обнаружено, что доза 10 мг ладостигила не оказывает существенного влияния на когнитивные функции, повседневную активность или депрессивные симптомы у пациентов с деменцией. Еще один ингибитор моноаминоксидазы В (МАО-В) разагилин завершил клиническое исследование фазы 2 в лечении деменции у пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера. Исследование показало его потенциальный терапевтический эффект при симптоматическом лечении когнитивных расстройств у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Трамипросат представляет собой низкомолекулярное аминосульфонатное соединение, принимаемое перорально. Он вызывает стабилизацию мономеров бета-амилоида, тем самым уменьшая агрегацию олигомерного и фибриллярного (бляшек) бета-амилоида. Ингибирование образования и удлинения олигомеров обеспечивает нейропротекцию против индуцированного последующего отложения бета-амилоида. Механизмы действия трамипросата включают воздействие на амилоид, а также противовоспалительный эффект, как было продемонстрировано у пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Молекулярная структура трамипросата подобна структуре нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и действует как ее функциональный агонист. У пациентов с легкими когнитивными нарушениями применение трамипросата в течение 1 года показало значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем. В обзоре рассмотрены и другие препараты для терапии болезни Альцгеймера (верубецестат, таренфлурбил, вальпроевая кислота и др.).

10. Нацеливание на агрегацию белков при боковом амиотрофическом склерозе

Targeting Protein Aggregation in ALS
Michele Perni et al.
Biomolecules 2024, 14, 1324

Протеинопатии – нарушение структуры определенного белка, ведущее к его ненормальной аккумуляции и токсическому воздействию на организм. Множество распространенных заболеваний связаны с протеинопатиями, в их числе болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, диабет 2 типа. Таким образом, изучение причин появления и патологических последствий протеинопатий является важной задачей в современной биохимии и медицине. Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь Лу Герига или болезнь Шарко, – разрушительное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей двигательных нейронов, для которого текущие возможности лечения ограничены и в первую очередь направлены на устранение симптомов. Боковой амиотрофический склероз характеризуется прогрессирующей дегенерацией обоих верхних мотонейронов в коре головного мозга и нижних мотонейронов ствола головного мозга и спинного мозга. Эта дегенерация провоцирует мышечную слабость, которая постепенно перерастает в мышечную атрофию и паралич, который в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности и смерти в течение 2–3 лет после появления первых симптомов. До сих пор не существует окончательного лечения этого прогрессирующего заболевания, и болезнь неизлечима. В настоящее время несколько видов терапии, направленной на агрегацию белков, проходят клинические испытания при боковом амиотрофическом склерозе. Гуанабенз является агонистом альфа-2-адренергических рецепторов, безопасно использовавшимся в прошлом для лечения легкой гипертонии, а теперь является орфанным препаратом. Однако недавние исследования выявили, что он обеспечивает защиту мотонейронов от стресса неправильного сворачивания белка. В рандомизированном контролируемом исследовании 2 фазы изучались с использованием дизайна исследования бесполезности, клинические результаты, безопасность, переносимость и биомаркеры прогрессирования заболевания у пациентов с боковым амиотрофическом склерозом, которые лечились только гуанабензом или рилузолом в течение 6 месяцев. Гуанабенз соответствовал основной гипотезе бесполезности. Это было подтверждено значительно более низкой долей пациентов, прогрессирующих до более поздних стадий заболевания через 6 месяцев по сравнению с тем, что ожидалось в рамках гипотезы бесполезности. Тоферсен (BIIB067) представляет собой синтетический олигонуклеотид из 20 оснований со смешанной структурой основной цепи, состоящей из 19 межнуклеотидных связей. Были проведены клинические исследования фазы 1–2 с участием 50 пациентов, основная цель – оценить безопасность и фармакокинетические данные тоферсена. Пять доз тоферсена и плацебо вводились интратекально в течение 12 недель участникам каждой дозовой группы (20, 40, 60 и 100 мг) в соотношении 3:1. Тоферсен или плацебо были введены однократно в 1, 15, 29, 57 и 85 дни. По результататм испытаний сделан вывод, что терапия бокового амиотрофического склероза тоферсеном представляет собой существенный шаг вперед в лечении этого заболевания. В обзоре рассмотрены и другие препараты для терапии бокового амиотрофического склероза (аримокломол, колхицин, амброксол и др.).

Литий-ионные аккумуляторы – основа современной портативной электроники и электротранспорта – уже приближаются к своему максимуму возможной удельной энергоемкости, при этом стоимость лития стремительно растет. В связи с этим для многих приложений активно разрабатывается более доступная альтернатива литий-ионным аккумуляторам, в том числе натрий-ионные системы, в которых запасание энергии осуществляется переносом ионов натрия от анода к катоду и обратно. Ведутся работы и по калий-ионным аккумуляторам, которые могут иметь лучшие характеристики, чем натрий-ионные. Однако изготовление таких устройств требует создания новых материалов для всех основных компонентов – анода, катода и электролита. В черноголовском ФИЦ Проблем химической физики и медицинской химии РАН исследователи разработали органические материалы для катодов калий-ионных аккумуляторов с рекордной удельной энергоемкостью. Работа опубликована в Journal of Materials Chemistry A.

В новой работе химики из Черноголовки предложили сразу два полимерных органических катодных материала, которые могут быть получены из трихиноила и тетрааминоферазина. Авторы использовали разнообразные спектроскопические и физико-химические методы для того, чтобы полностью охарактеризовать структуру получившихся ковалентных органических каркасов, в структуру которых встраиваются ионы калия  при работе калий-ионных аккумуляторов. При этом синтезы обоих полимеров достаточно просты, проходят в одну стадию и легко масштабируются.

Тестирование свойств этих материалов как катодов для калий-ионных аккумуляторов показало, что они обладают рекордной удельной энергоемкостью – 800-950 Вт*ч/кг.

«Наша последняя работа посвящена синтезу новых катодных материалов для калий-ионных аккумуляторов. Уникальность органических электродов состоит в том, что они совместимы практически с любыми типами металл-ионных аккумуляторов: литий-, натрий- калий-, магний-, цинк-ионными. Кроме того, за счет аморфности органических материалов ионы способны очень быстро встраиваться в структуру, что открывает возможности для быстрого заряда и разряда аккумулятора» – рассказывает первый автор опубликованной работы, аспирант ФИЦ ПХФ и МХ РАН Елена Щурик.

Сравнение результатов работы с опубликованными ранее данными

Обладают катоды и еще одним важным качеством, критически важны для металл-ионных аккумуляторов: они прекрасно работают при низких температурах (от +20 до -55 градусов), лишь незначительно теряя в емкости. Это открывает возможности для применения подобных аккумуляторов для различных приложений, в том числе – в аэрокосмических технологиях.

Пресс служба ФИЦ ПХФ и МХ РАН

Новый материал для солнечных батарей, способный выдержать длительное облучение жесткой радиацией создали и экспериментально испытали российские физики в составе международного научного коллектива, в который входят и исследователи ФИЦ ПХФ и МХ РАН. Сообщение о разработке опубликовано в Materials Today Energy.

Во всем мире растет интерес к применению в реальной энергетике солнечных элементов на основе перовскитов (ПСБ). Эффективность батарей на их основе уже превысила порог в 26%, объяснил заведующий кафедрой электрофизики Уральского федерального университета Иван Жидков. Однако они имеют серьезный недостаток — они разрушаются под действием радиации (космических излучений, солнечного света и так далее).

«Мы решили эту проблему частично заменив Pb²⁺ в сложных галогенидах на Ca²⁺, Sr²⁺ и Ba²⁺. Замещение свинца было от 1 до 10 процентов, так как полная замена катионами щелочноземельными металлами приводит к тому, что материал становится практически не пригодным к использованию в качестве поглотителя света в фотоэлектрических устройствах», — рассказал заведующий комплексом лабораторий функциональных органических и гибридных материалов ФИЦ ПХФ и МХ РАН Павел Трошин.

По его словам, модификация перовскитов путем замены 1% положительно заряженных ионов свинца катионами щелочноземельных металлов привела к улучшению фотостабильности и радиационной стойкости материала.

«Полученные материалы были подвергнуты облучению гамма-лучами и электронными пучками. Лучшие из разработанных образцов смогли успешно перенести высокие дозы гамма-лучей (5,5 миллионов грей) и потоки электронов (30 квадриллионов на квадратный сантиметр). Такие дозы, например, получит космический корабль за 15 лет полета», — сообщил Иван Жидков.

В создании нового материала для солнечных батарей на основе полностью неорганического искусственного перовскита принимали участие специалисты из Федерального исследовательского центра проблем химической физики и медицинской химии РАН в Черноголовке, Физико-технического института УрФУ (Екатеринбург), Института физики металлов им. М.Н. Михеева Уральского отделения РАН (Екатеринбург), Университета Теннесси (США) и Научно-исследовательского института HIT в Чжэнчжоу (Китайская Народная Республика).

Работа выполнена при поддержке грантов РНФ (22-61-00047 и 22-13-00463).

Источник: РИА НОВОСТИ

В настоящее время наблюдается значительный рост применения различных устройств, имеющих специфические требования по размеру, мощности и стоимости. Топливные элементы (ТЭ) часто используются для автономных и мобильных приложений. Однако у ТЭ есть некоторые недостатки, такие как необходимость использования дорогих платиновых катализаторов на катодах для снижения высоких активационных потерь во время реакции кислорода. Чтобы преодолеть этот недостаток, исследователи изучили альтернативные решения, такие как замена реакции восстановления кислорода в газовой фазе на редокс-реакции в водных электролитах, что привело к разработке гибридных источников водородной энергии. Эти системы объединяют преимущества независимого масштабирования емкости и мощности, присущие редокс-проточным батареям, с высокой энергетической плотностью водородно-воздушных ТЭ. Кроме того, их емкость можно дополнительно повысить за счет использования многозарядных реакций или химически регенеративных редокс-топливных элементов.

Коллектив ученых из ФИЦ ПХФ и МХ РАН, Научно-учебной лаборатории электроактивных материалов и химических источников тока, Российского химико-технологического университета имени Д.И. Менделеева, Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, а также Института физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН проанализировал работу водородно-броматного топливного элемента (HBFC), функционирующего в режиме пакетной рециркуляции. Ученые корректировали состав католита и условия работы, чтобы обеспечить стабильную разрядку элемента и предотвратить образование жидкого брома. Для достижения этой цели проводился анализ эволюции броматных католитов с различным содержанием кислоты с использованием термодинамических расчетов, учитывающих равновесие между бромными соединениями и материальный баланс для протонов. На основе результатов этих расчетов и данных о химической стабильности католита исследователи отобрали составы, подходящие для испытаний HBFC.

Чтобы получить данные о эволюции католита, были применены новейшие спектрофотометрические и электрохимические in situ/operando методики. Исследование показало, что состав католита и его среднее окислительное состояние, а также взаимодействие между химическими и электрохимическими реакциями значительным образом влияют на выход мощности HBFC. Главное практическое открытие данного исследования заключается в том, что при оптимизированных условиях HBFC продемонстрировал как высокую энергетическую плотность, так и разумные показатели производительности. Например, при составе католита 1 М LiBrO₃ и 0.3 М H₂SO₄, энергетическая плотность составила 116 Вт·ч/л (теоретическая 1270 Вт·ч/л для 5.5 М LiBrO₃), при этом ячейка работала с коэффициентом использования мощности 98.7% и мощностью 194 мВт/см² при 250 мА/см².

Таким образом, водородно-броматный топливный элемент (HBFC) сочетает в себе два из вышеперечисленных подходов для повышения энергетической плотности водородно-броминовой батареи, используя реагент катода (бром) с химической регенерацией многоэлектронным оксидантом бромата в объеме католита: например, для 5.5 М LiBrO₃ теоретическая энергетическая плотность равна 1270 Вт·ч/л.

Speshilov I.O., Pichugov R.D., Loktionov P.A., Konev D.V., Petrov M.M., Rybakova A.L., Artemeva U.V., Karpenko K.A., Vereshchagin A.N., Vorotyntsev M.A., Antipov A.E. // Unraveling an interplay between factors affecting the performance of hydrogen-bromate fuel cell by operando monitoring methods. //International Journal of Hydrogen Energy, v. 85, p. 88-96, 4 October 2024, Q-1, IF = 8,1

https://doi.org/10.1016/j.ijhydene.2024.08.322

Дайджест №18 (ноябрь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. FDA одобрило первые два препарата для лечения редкой болезни Ниманна-Пика

FDA approves first two drugs for rare Niemann–Pick disease
Asher Mullard
Nature Reviews Drug Discovery 2024, 23, 803–805

Болезнь Ниманна-Пика типа C – редкое генетическое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание из группы лизосомных болезней накопления с высокой неудовлетворенной медицинской потребностью. Оно возникает в результате нарушения внутриклеточного распределения липидов, что приводит к накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях организма. Клиническая картина и прогрессирование болезни Ниманна-Пика типа C неоднородны, зависят от возраста на момент появления неврологических симптомов и включают потерю двигательной функции, глотания и речи, а также когнитивные нарушения. К типичным неврологическим проявлениям болезни Ниманна-Пика типа C относятся нарушение походки, мозжечковая атаксия, дистония, дисметрия, дизартрия, дисфагия, эпилептические припадки и нейросенсорная тугоухость. В среднем люди, страдающие от этого разрушительного заболевания, живут около 13 лет. 20 сентября 2024 г. пероральный препарат аримокломол (Miplyffa) сочетании с ингибитором фермента глюкозилцерамидсинтазы миглустатом был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения болезни Ниманна-Пика типа C у взрослых и детей в возрасте выше 2 лет. Безопасность и эффективность аримокломола были оценены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 12-месячном исследовании. В общей сложности 50 пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с молекулярно подтвержденным диагнозом болезни Ниманна-Пика типа C были рандомизированы 2:1 для приема аримокломола с поправкой на вес (31–124 мг) или перорального плацебо три раза в день. Среди всех участников исследования 39 (78%) из них получали миглустат в качестве фонового лечения. Миглустат (OGT 918) – это иминосахар, который действует как конкурентный ингибитор фермента глюкозилцерамидсинтазы, необходимой на ранних стадиях синтеза гликосфинголипидов. Этот препарат был первоначально одобрен FDA для лечения болезни Гоше. В связи с многообещающими результатами доклинических исследований были начаты клинические испытания миглустата на пациентах с болезнью Ниманна-Пика типа C, которые показали неврологическое улучшение или стабилизацию. Результаты клинических испытаний показали, что у пациентов, получавших лечение аримокломолом в сочетании с миглустатом, наблюдалось более медленное прогрессирование заболевания, чем в группе плацебо. Наиболее распространенные побочные эффекты, о которых сообщают пациенты, принимающие аримокломол, включают инфекцию верхних дыхательных путей, диарею и потерю веса. Препарат в сочетании с миглустатом следует принимать внутрь с пищей или без нее в зависимости от рекомендуемой дозы для массы тела пациента. Аримокломол стал первым одобренным FDA препаратом для лечения болезни Ниманна-Пика типа C, что является значительным достижением в лечении этого состояния.

2. Ворасидениб: первое одобрение

Vorasidenib: First Approval
Yvette N. Lamb
Drugs 2024, 84, 1325-1331

Глиомы – опухоли, поражающие глиальные клетки головного или спинного мозга, имеющие нейроэктодермальное происхождение. Это наиболее распространенные первичные опухоли головного мозга, имеющие высокую смертность. Глиомы различаются по степени злокачественности, гистологическим признакам, опухолевому прогрессу и др. Глиома головного мозга может вызывать головные боли, рвоту, судороги и поражения черепно-мозговых нервов в результате повышения внутричерепного давления. Глиомы обычно не дают метастазов в кровоток, но они могут распространяться через спинномозговую жидкость. Глиомы составляют приблизительно 80% всех злокачественных опухолей головного мозга. Заболеваемость глиомами характерна для всех возрастных групп населения, но чаще всего данный вид опухоли диагностируется у пациентов в возрасте 30-60 лет. Согласно классификации ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) глиомы подразделяются на четыре большие группы по степени злокачественности. Ворасидениб – пероральный, первый в своем классе двойной ингибитор мутантных ферментов изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1) и изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2). Ворасидениб получил свое первое одобрение 6 августа 2024 г. от FDA для лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше с астроцитомой 2 степени или олигодендроглиомой с восприимчивой мутацией IDH1 или IDH2 после хирургического вмешательства. Одобрение было основано на результатах многонационального исследования 3 фазы INDIGO. INDIGO – это международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы для оценки эффективности применения ворасидениба у пациентов с остаточными или рецидивирующими глиомами 2 степени злокачественности с мутациями в генах IDH1 или IDH2 и хирургическим вмешательством в качестве единственного предшествующего лечения. 331 пациент был рандомизирован в группы для получения непрерывного применения ворасидениба (168 участников) в дозе 40 мг сутки или плацебо (163 участника) циклами по 28 дней. У 172 из 331 пациента была диагностирована олигодендроглиома (у 88 в группе ворасидениба и 84 в группе плацебо), а у 159 – астроцитома (у 80 в группе ворасидениба и 79 в группе плацебо). Медиана времени от последнего хирургического вмешательства до рандомизации составила 2,5 года в группе ворасидениба и 2,2 года в группе плацебо. Профиль безопасности ворасидениба характеризовался хорошей переносимостью и соответствовал данным исследований 1 фазы. Выживаемость без прогрессирования заболевания в группе ворасидениба составила почти 28 месяцев, в группе плацебо – 11 месяцев. Препарат снижал риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Лекарственное средство снижало риск повторного вмешательства на 74% по сравнению с плацебо. Как выяснилось в ходе испытаний, ворасидениб значительно увеличил выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания примерно до двух лет, тогда как в группе плацебо этот показатель не превышал одного года.

3. Влияние сафинамида на показатели, сообщаемые пациентами при болезни Паркинсона

Impact of Safinamide on Patient-Reported Outcomes in Parkinson’s Disease
Christian Espinoza-Vinces et al.
Patient Related Outcome Measures 2023, 14, 285–295

Болезнь Паркинсона – прогрессирующее и инвалидизирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся как двигательными, так и немоторными проявлениями в течение болезни. Она является вторым по частоте нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессирующей потерей дофамин-продуцирующих нейронов среднего мозга, что приводит к выраженному снижению содержания дофамина в полосатом теле. К основным кардинальным признакам болезни Паркинсона относятся тремор покоя, ригидность, и брадикинезия, тогда как нарушение равновесия и осанки обычно появляются на более поздних стадиях заболевания. Кроме того, болезнь Паркинсона характеризуется наличием аномальных внутриклеточных структур, известных как тельца Леви, состоящих в основном из агрегированного белка альфа-синуклеина в различных областях мозга. Тельца Леви являются определяющим патологическим признаком заболевания и способствуют его нейродегенеративному прогрессированию и клиническим проявлениям. Немоторные симптомы очень распространены у пациентов с болезнью Паркинсона. Хотя они иногда развиваются до возникновения моторного проявлений заболевания, они гораздо чаще встречаются на поздних стадиях, особенно при двигательных флуктуациях. Немоторные симптомы при болезни Паркинсона включают нервно-психические проявления, такие как тревога, апатия, депрессия, боль, усталость и обонятельные нарушения. Сафинамид представляет собой пероральное производное альфа-аминоамида, которое сочетает в себе мощное, селективное и обратимое ингибирование моноаминоксидазы МАО-B с блокадой потенциал-зависимых каналов Na+ и Ca2+ и ингибированием высвобождения глутамата, таким образом воздействуя на как дофаминергическую, так и глютаминергическую системы. Таким образом, сафинамид является прототипом ингибиторов МАО-В нового поколения, одобренных в качестве дополнения к леводопе у пациентов с болезнью Паркинсона, страдающих двигательными флуктуациями. Препарат применятся в двух дозировках: 50 мг и 100 мг. Профили эффективности и безопасности сафинамида были подтверждены в двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях 3 фазы. Эффективность и безопасность сафинамида (50 мг/день и 100 мг/день) в качестве дополнительного препарата при терапии леводопой у пациентов со средней и поздней стадией болезни Паркинсона с двигательными колебаниями были подтверждены еще в одном дополнительном исследовании. Он также показал улучшение двигательной функции, а также общего клинического статуса и повседневной деятельности пациентов. Специальный анализ подгрупп пациентов с дискинезией от умеренной до тяжелой степени показал ее снижение при приеме сафинамида в дозе 100 мг/сут по сравнению с группой плацебо. В публикации сделан вывод, что сафинамид может быть лучшим вариантом лечения болезни Паркинсона с моторными флуктуациями и немоторными симптомами.

4. Нейропротекторная активность аналогов GLP-1: общее понимание механизмов реализации

Neuroprotective Activity of GLP-1 Analogues: General Understanding of Implementation Mechanisms
Eugenija L. Golovina et al.
Personalized Psychiatry and Neurology 2024, 4(3), 2-11

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является гормоном, обладающим обширным фармакологическим потенциалом. Помимо своих множественных метаболических эффектов GLP-1 также проявляет кардио- и нейропротекторные эффекты. Нативный GLP-1 не используется в качестве лекарственного средства, однако в настоящее время разработаны и используются в лечении сахарного диабета 2 типа аналоги GLP-1, структурно схожие с ним и обладающие длительным эффектом. Обзор фокусируется на нейропротекторном эффекте этих препаратов и обсуждает возможные механизмы этого эффекта. Агонисты GLP-1 представляют собой многообещающий класс противодиабетических препаратов, и их популярность в качестве средств для снижения веса растет с каждым днем. Однако свойства агонистов GLP-1 выходят за рамки контроля уровня глюкозы и индекса массы тела у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Опубликованные данные указывают на то, что GLP-1 и его аналоги обладают определенными дополнительными эффектами. Наиболее изученными являются противовоспалительные, кардиотропные и нейропротекторные эффекты. Сообщения о связи между сахарным диабетом 2 типа и когнитивными нарушениями становятся все более распространенными. По имеющимся данным нейропротекторное действие GLP-1 реализуется по различным механизмам, которые могут объяснить улучшение когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях. Они включают снижение окислительного стресса, предотвращение апоптоза нейронов, стимуляцию нейрогенеза и нейрональной пластичности, снижение нейронального воспаления, предотвращение фосфорилирования и агрегации тау-белков и бета-амилоида, снижение нейротоксических эффектов, улучшение чувствительности нервной ткани к действию инсулина и прямые нейротропные эффекты. Лираглутид, являющийся агонистом рецептора GLP-1, представляет собой противодиабетическое лекарство, используемое для лечения диабета 2 типа и хронического ожирения. Пилотное исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа продемонстрировало влияние лираглутида на когнитивную функцию. Сорок пациентов с ожирением, получавших лечение метформином и имеющих преддиабет или недавно диагностированный сахарный диабет 2 типа, были разделены на 2 группы. Половина из них принимала лираглутид (1,8 мг/день), а остальные испытуемые получали консультации по образу жизни (диета и физические упражнения) до тех пор, пока не была достигнута потеря веса (минус 7% от исходного веса тела). Нейропсихологическая оценка до и после потери веса проводилась у 16 пациентов в каждой группе с использованием семи психологических тестов, оценивающих внимание и память. После потери веса и улучшения чувствительности к инсулину участники, принимавшие лираглутид, испытали значительное улучшение кратковременной памяти. В обзоре сделан вывод, что помимо улучшения гликемических показателей, GLP-1 также может предотвращать когнитивные и двигательные расстройства. Но клинических данных о влиянии аналогов GLP-1 на когнитивные и двигательные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона все еще недостаточно, как и информации об индивидуальных различиях в лечении нейрогенеративных расстройств этими препаратами.

5. Систематический обзор фармакологических вмешательств для людей с деменцией с тельцами Леви

Systematic review of pharmacological interventions for people with Lewy body dementia
Katrina E. Watts et al.
Aging & Mental Health 2023, 27(2), 203–216

Деменция с тельцами Леви – многогранное нейродегенеративное заболевание, которое часто представляет трудности в диагностике из-за разнообразного характера его клинических проявлений, которые могут быть схожими с теми, которые наблюдаются при других когнитивных проблемах и проблемах с подвижностью. Заболевание является второй по распространенности нейродегенеративной деменцией, она вызывает более раннюю смертность и большую заболеваемость, чем болезнь Альцгеймера. Клинический спектр деменции с тельцами Леви включает две основные категории: а именно деменция с тельцами Леви и деменция при болезни Паркинсона. В первом случае деменция возникает до или в течение года после появления двигательных признаков и симптомов, таких как брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность, а в последнем случае деменция возникает на фоне идиопатической болезни Паркинсона в течение более 1 года. Деменция с тельцами Леви отличается заметными когнитивными нарушениями и вариабельностью когнитивных функций, в то время как деменция при болезни Паркинсона преимущественно характеризуются двигательными проявлениями, связанными с болезнью Паркинсона. Оба подтипа обладают общими характеристиками, включая зрительные галлюцинации, изменения концентрации внимания и наличие расстройства поведения во время сна. Клинические особенности деменции с тельцами Леви состоят из прогрессирующего когнитивного снижения, достаточного для того, чтобы ухудшить повседневную деятельность, стойкого ухудшения памяти, которое обычно проявляется при прогрессировании заболевания и нарушения тестов на внимание. Комплексное управление деменцией с тельцами Леви включает в себя многомерный подход, который обычно требует сочетания фармацевтических, нефармакологических и поддерживающих вмешательств. В настоящее время основой терапии немоторных признаков и симптомов деменции с тельцами Леви – это методы лечения, которые обеспечивают умеренное симптоматическое облегчение. Клозапин – трициклический дибензодиазепиновый антипсихотик, эффективный в лечении галлюцинаций и психоза при болезни Паркинсона без деменции, и он реже, чем другие лекарства, ухудшает двигательные симптомы из-за своего отличительного связывания с дофаминовыми рецепторами. В последние годы клозапин получил значительное признание при лечении болезни Паркинсона в связи с его перспективным терапевтическим эффектом, хотя механизм его действия до конца еще не выяснен. Первоначально препарат был лицензирован для лечения шизофрении. Клинические исследования показали, что клозапин улучшает двигательные симптомы, такие как тремор, скованность, и брадикинезия. Это воздействие может быть вызвано модификацией дофаминовых рецепторов, усилением холинергической активности и снижением эксайтотоксичности глутамата. Имеются доказательства эффективности клозапина в смягчении галлюцинаторного психоза при болезни Паркинсона, который часто не реагирует на альтернативные антипсихотические препараты. Имеются данные, что клозапин может эффективно использоваться для улучшения нейропсихиатрических симптомов деменции с тельцами Леви при условии надлежащего мониторинга. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения деменции с тельцами Леви (арипипразол, модафинил, кветиапин и др.).

6. Влияние атомоксетина на когнитивные функции у пациентов с рассеянным склерозом

The effect of atomoxetine on cognitive function in patients with multiple sclerosis
Ehsan Mohammadian Nejad et al.
Current Journal of Neurology 2023, 22(3), 149–154

Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы и наиболее распространенное изнурительное неврологическое расстройство, которое представляет собой сочетание генетических, инфекционных, экологических или аутоиммунных факторов. Заболевание в основном возникает в молодом и среднем возрасте (10–59 лет), обычно около 30 лет, но может встречаться и у детей. Как многие аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз чаще встречается у женщин и начинается у них в среднем на 1–2 года раньше, в то время как у мужчин преобладает неблагоприятная прогрессирующая форма течения заболевания. Рассеянный склероз не считается наследственным заболеванием, однако показано, что некоторые генетические изменения увеличивают риск развития заболевания. Недавние исследования показывают, что большинство пациентов с рассеянным склерозом имеют когнитивно-подобные расстройства. Основные факторы, влияющие на снижение когнитивных функций, включают психиатрические сопутствующие заболевания, метаболические нарушения, усталость, эмоциональные расстройства, злоупотребление психоактивными веществами, возраст и качество жизни. Прогрессирование когнитивных нарушений при рассеянном склерозе непредсказуемо и не связано со степенью инвалидности и продолжительностью заболевания. Наиболее распространенная когнитивная дисфункция при рассеянном склерозе включает замедление скорости когнитивной обработки и эпизодической потери памяти, и связано с проблемами с исполнительной функцией, вербальной психологией, визуально-пространственным анализом и поиском слов. Атомоксетин – лекарственное средство, предназначенное для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности. По механизму действия атомоксетин является ингибитором обратного захвата норадреналина (непрямым симпатомиметиком центрального действия). Недавние исследования показали, что атомоксетин эффективен в качестве холинергического препарата, который помогает улучшить когнитивные функции и память у модельных животных. Кроме того, несколько клинических исследований показали положительный эффект атомоксетина на когнитивные функции пациентов с болезнью Паркинсона, особенно на исполнительные функции. В рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом клиническом исследовании участвовали 52 человека в возрасте от 18 до 55 лет с диагнозом рассеянный склероз. Эти пациенты были случайным образом распределены на две группы по 26 человек. В группе А 26 пациентов лечились атомоксетином в дозе 40 мг в день в течение 2 недель, а затем дозу увеличили до 40 мг два раза в день в течение 2,5 месяцев. Группа B состояла из 26 пациентов, которых лечили плацебо один раз в день, а затем дозу увеличили до 40 мг два раза в день в течение 2,5 месяцев (как в экспериментальной группе). Обе группы наблюдались в течение трех месяцев. Результаты этого исследования показали значительное улучшение когнитивных уровней после приема атомоксетина по сравнению с тем, что было до приема препарата, а также в группе атомоксетина по сравнению с группой плацебо.

7. ccccc

An Update on Psychopharmacological Treatment of Autism Spectrum Disorder
Ramkumar Aishworiya et al.
Focus 2024, 22, 198–211

Расстройства аутистического спектра – это сложное нейроразвивающееся биологическое состояние, которое влияет на все области развития ребенка – от поведения, способностей решать проблемы и навыков самообслуживания до сложных навыков социальной коммуникации, языка и исполнительных функций. Спектр симптомов и тяжесть расстройств аутистического спектра значительно различаются от ребенка к ребенку, а клинические проявления зависят от возраста человека, когнитивных и языковых способностей, а также сопутствующих состояний. Ряд поведенческих, когнитивных и эмоциональных нарушений при расстройствах аутистического спектра также можно отнести к высокому уровню сопутствующих психических заболеваний и заболеваний, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности, тревожность, депрессия, фобии, умственная отсталость, нарушение речи/языка, ограниченное/избегающее потребление пищи и проблемы со сном. Часто выявление и лечение психиатрических проблем может быть сложным, особенно для людей с ограниченным языковым репертуаром, низкой когнитивной функцией и тех, кто испытывает неопределенные симптомы. Стимуляторы обычно являются первой линией лечения сопутствующего синдрома дефицита внимания и гиперактивности, поскольку они дают быстрый клинический эффект и имеется достаточно данных, подтверждающих их применение и безопасность. Примерно половина детей с аутизмом также соответствуют критериям синдрома дефицита внимания и гиперактивности, но распространенность сильно варьируется в зависимости от выборки. Лечение сопутствующих симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности у людей с аутизмом должно быть сосредоточено на улучшении их повседневной функции в различных условиях, включая обучение, и, как ожидается, долгосрочных функциональных результатах. Существует два основных семейства стимуляторов: амфетамины обычно немного более эффективны, чем производные метилфенидата, которые обычно лучше переносятся. В рандомизированном клиническом исследовании с участием более 10 000 нейротипичных детей амфетамины были немного более эффективны, чем метилфенидат, в снижении основных симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности, оцененных клиницистами примерно через 12 недель. Однако амфетамины переносились хуже, чем плацебо, а метилфенидат переносился лучше, чем амфетамины. В специальном систематическом обзоре четырех перекрестных испытаний у детей с аутизмом (113 участников) в возрасте от 5 до 13 лет приводятся доказательства того, что краткосрочное лечение метилфенидатом может улучшить гиперактивность и невнимательность у детей с расстройствами аутистического спектра. В обзоре рассмотрены и другие препараты для лечения расстройств аутистического спектра (метформин, арбаклофен, окситоцин и др.).

8. Митохондриальная медицина: перспективный терапевтический вариант против различных нейродегенеративных заболеваний

Mitochondrial Medicine: A Promising Therapeutic Option Against Various Neurodegenerative Disorders
Mohannad A. Almikhlafi et al.
Current Neuropharmacology 2023, 21(5), 1165–1183

Мозг, несмотря на то, что составляет лишь небольшую часть от общей массы нашего тела, является крупнейшим источником энергии, отвечая примерно за 20% общего метаболизма кислорода. Из этого количества нейроны, как сообщается, используют от 75 до 80%. Эта энергия в основном используется в синапсе, причем основной процент идет на восстановление деполяризованных нейронных мембранных потенциалов. Эта высокая потребность в энергии постоянна, и даже кратковременное отсутствие кислорода или глюкозы может вызвать гибель нейронов. Митохондрии не только снабжают клетки энергией, но и играют важную роль в передаче сигналов между клетками, что имеет решающее значение для клеточной функции. Они могут напрямую диктовать выживание клеток, контролируя физиологические процессы, такие как гомеостаз кальция, пролиферация клеток, дифференциация, клеточный цикл, синтез белка, метаболизм аминокислот и сигнализация апоптоза. Многочисленные исследования показывают, что митохондриальная аномалия и окислительный стресс важны в патофизиологии многих нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз, что делает митохондрии привлекательным выбором для разработки новых лекарственных препаратов. MitoQ – это митохондриально-направленное соединение, состоящее из молекулы убихинона (окисленной формы коэнзима Q10), которая ковалентно связана с катионом трифенилфосфония. Хотя MitoQ успешно прошел клинические испытания фазы 1 и фазы 2 в качестве варианта лечения пациентов с вирусом гепатита C, он не смог продемонстрировать клинические преимущества у пациентов с болезнью Паркинсона. Димебон (латрепирдин) – антигистаминный препарат, который применяется в России с 1980-х годов для лечения аллергического ринита. В период с 2001 по 2010 год димебон был перепрофилирован для лечения болезней Альцгеймера и Хантингтона и прошел клиническую оценку на предмет когнитивной и психиатрической пользы при этих заболеваниях. За клиническими исследованиями фазы 1 и 2 с участием 197 пациентов с болезнью Альцгеймера последовали два исследования фазы 3 с участием примерно 1600 пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера. Результаты шестимесячного исследования фазы 2 показали значительное улучшение по сравнению с плацебо. Димебон, по-видимому, действует через несколько механизмов действия, как блокируя действие нейротоксичных бета-амилоидных белков, так и ингибируя кальциевые каналы L-типа. Однако двойное слепое исследование фазы 3 на пациентах с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера не выявило преимуществ препарата по сравнению с плацебо. В обзоре сделан вывод, что разработка стратегий по борьбе с митохондриальной аномалией или ее снижению может быть терапевтически полезной перспективой.

9. Новые подходы, нацеленные на альфа-синуклеин при болезни Паркинсона: текущий прогресс и будущие направления для терапии, изменяющей течение болезни

Novel approaches targeting alpha-Synuclein for Parkinson’s Disease: Current progress and future directions for the disease-modifying therapies
David Baggett et al.
Brain Disorders 2024, 16, 100163

Болезнь Паркинсона является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся прогрессирующей потерей нейронов, продуцирующих дофамин, в компактной части Substantia nigra и дегенерацией множественных двигательных и немоторных контуров базальных ганглиев. Эта потеря нигростриарной дофаминергической иннервации является центральной в патогенезе заболевания, которое может также затрагивать клетки в других участках нейронной сети. Болезнь Паркинсона проявляется несколькими неврологическими признаками и симптомами, включающими как двигательную дисфункцию (например, тремор покоя, брадикинезия, постуральная нестабильность и ригидность), так и немоторную дисфункцию (например, мозжечковые признаки, раннюю тяжелую автономную дисфункцию, вертикальные надъядерные параличи и кортикальную сенсорную потерю). Эти двигательные и немоторные дефициты становятся все более изнурительными по мере прогрессирования заболевания, значительно влияя на качество жизни пациентов. Текущая стратегия управления симптомами болезни Паркинсона заключается в восстановлении дофаминергического тонуса полосатого тела. Заместительная терапия дофамином, например, предшественником дофамина леводопой (L-ДОФА), агонистами дофамина, ингибиторами моноаминоксидазы B и ингибиторами катехол-O-метилтрансферазы, является стандартным лечением для контроля двигательных симптомов болезни Паркинсона. Однако с прогрессированием заболевания и длительным подходом к лечению отмечаются дискинезии, вызванные леводопой. Нилотиниб является мощным ингибитором тирозинкиназы, который повышает уровень дофамина, а также снижает уровень альфа-синуклеина и гиперфосфорилированного тау в доклинических исследованиях. Нилотиниб также может подавлять нейровоспалительные процессы, оказывая тем самым нейропротекторное действие против потери дофаминергических нейронов в моделях болезни Паркинсона за счет уменьшения генерации провоспалительных факторов. Нилотиниб проходил клиническое испытание в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 с участием 75 пациентов. Дозы препарата составляли 150 или 300 мг, при этом в группе с дозами 150 мг было отмечено значительное снижение уровня гиперфосфорилированного тау, а в группе с дозами 300 мг наблюдалось снижение содержания олигомеров альфа-синуклеина. Результаты исследования показали, что обе дозы были безопасными, хотя в группе нилотиниба наблюдались более серьезные побочные эффекты по сравнению с группой плацебо. В целом нилотиниб был достаточно безопасен и переносим. Препарат Anle138b является производным дифенилпиразола, который имеет повышенную аффинность связывания с олигомерами альфа-синуклеина. В целом Anle138b имеет потенциал для модификации болезни Паркинсона посредством модуляции олигомеров, тем самым рано воздействуя на первопричину агрегации альфа-синуклеина. Двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы1 было проведено для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики многократных возрастающих доз Anle138b у пациентов с легкой и умеренной болезнью Паркинсона. Участникам давали 150 мг или более высокие дозы Anle138b или плацебо. Исследование было завершено в декабре 2022 года, но результаты еще не опубликованы. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для предотвращения агрегации альфа-синуклеина (водобатиниб, минзасолмин, амброксол и др.).

10. Фармакологические вмешательства в процесс старения человека

Pharmacological interventions in human aging
Michael Angelo Petr et al.
Ageing Research Reviews 2024, 95, 102213

Старение затрагивает каждого и окажет существенное влияние на общество в целом в течение следующих нескольких десятилетий из-за увеличения численности пожилых людей. Поэтому существует острая необходимость в разработке вмешательств для процесса старения в целом, а также для заболеваний, связанных со старением. Несколько категорий вмешательств были перепрофилированы для лечения болезней старения, включая противодиабетические препараты, метаболические вмешательства, сенолитики/ сеноморфики и рапалоги. В обзоре рассмотрены группы препаратов, которые можно рассматривать как потенциальные геропротекторы, например, препараты, приводящие к здоровому старению. Фармацевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм и метаболические заболевания, давно считаются препаратами, которые могут смягчить последствия старения. Таким образом, нацеливание на метаболизм как средство вмешательства при старении может показать определенный уровень эффективности. Геронаука – это междисциплинарная область, изучающая связь между старением и болезнями и инвалидностью, связанными с возрастными изменениями. Геронаучный подход предполагает, что старение является основным фактором риска большинства хронических заболеваний, таких как диабет, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания, рак и нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера. Разработка лекарств с точки зрения геронауки должна больше учитывать влияние старения в результатах клинических исследований. Стратегии разработки лекарственных препаратов можно корректировать так, чтобы лучше анализировать результаты испытаний в отношении пожилых людей. Метформин – одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) препарат класса бигуанидов, который используется для лечения сахарного диабета 2 типа. Хотя метформин снижает уровень глюкозы в крови, есть основания полагать, что он имеет многоцелевые, мультиорганные функции. Доклинические исследования показали эффективность метформина для смягчения признаков старения. Учитывая широкое и долгосрочное применение метформина на людях, несколько ретроспективных, сравнительных и метаанализов диабетической популяции, принимавшей метформин, показали интересные результаты. Имеются данные, что метформин может продлить продолжительность жизни и здоровья у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и можно предположить, что метформин является геропротектором, который значительно снижает риск смертности от всех причин, независимо от его влияния на диабет и имеет потенциал для использования среди населения в целом. Сенолитики – это класс препаратов, разработанных для избирательного устранения стареющих клеток из стареющих органов. Разработка сенолитических препаратов является сложной задачей, поскольку отсутствует терапевтическая цель – рецептор, фермент или биохимический путь. На данный момент на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано 12 исследований трех сенолитиков, которые находятся на фазе 1 клинических испытаний или на промежуточной фазе1/2. Из них в трех исследованиях, посвященных болезни Альцгеймера, проверяются комбинации дазатиниба и кверцетина. Дазатиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы, который одобрен для лечения людей с хроническим миелолейкозом. Остальные испытания оценивают физетин. Кверцетин и физетин являются флавоноидными антиоксидантами с доклиническими доказательствами сенолитической эффективности. В обзоре рассмотрены и другие препараты с возможной геропротекторной активностью (сульфорафан, рапамицин, агонисты GLP-1 и др.).Дизайн и поддержка сайта: Отдел инф

В недавнем исследовании были систематически изучены механические, электрические и морфологические свойства термообработанных пленок на основе короткоцепочечного перфторированного сульфокислотного иономера (SSCI) со структурой Aquivion. Используя динамический механический анализ (DMA), малоугловое рентгеновское рассеяние (SAXS) и импедансную спектроскопию, ученые выяснили, как температура отжига мембран (140, 150 и 160 °C) — выше температуры стеклования SSCI — и характер жидкой фазы в полимерной дисперсии влияют на структурные параметры мембран, в частности на размер проводящих каналов, образуемых гидрофильными сульфоновыми группами.

Анализы SAXS и AFM показали, что мембраны, отлитые из N,N-диметилацетамида (DMAA), обладают более плотной и менее структурированной морфологией, что приводит к снижению проницаемости для водорода (φ = 4.6 ± 0.7 нмоль/м/с/МПа), сопоставимой с коммерческой мембраной Nafion 211 (φ = 6.5 нмоль/м/с/МПа), но с значительно более низкой проводимостью протонов (35 ± 5 мС/см) по сравнению с Nafion 211 (95 мС/см). В то же время, мембраны, полученные из водно-спиртовой смеси, продемонстрировали четко выраженную структуру (SAXS, AFM), с проводимостью протонов в диапазоне 70–103 мС/см, что сопоставимо с Nafion 211. Однако проницаемость для водорода этих мембран значительно варьировалась в зависимости от условий отжига (φ = 5.5–65.3 нмоль/м/с/МПа).

Данные SAXS показали, что мембраны имели схожую степень кристалличности (11–13%), но отличались по положению пика иона и колена матрицы, что связано с изменениями в размере проводящих каналов и объясняет наблюдаемые различия в ионной проводимости. Мембраны, отожженные при 150 °C, которые продемонстрировали значения проницаемости для водорода и ионной проводимости, близкие к коммерческой мембране Nafion 211, были использованы для изготовления сборок мембрана-электрод (MEA). Электрохимические характеристики этих MEA были исследованы при 30 и 60 °C, 100% относительной влажности, как при атмосферном давлении, так и под давлением 200 кПа. При плотности тока 1.75 A/cm² изготовленные мембраны продемонстрировали выход мощности до 550 и 950 мВт/см², что сопоставимо, а иногда и превышает показатели коммерческой мембраны Nafion 211 (700 мВт/см²). Однако, несмотря на высокую производительность, была отмечена значительная деградация мембраны после 10,000 циклов в испытаниях на долговечность.

Эти результаты способствуют более глубокому пониманию взаимосвязи между электрохимическими свойствами и структурой короткоцепочечных перфторированных сульфокислотных иономеров с структурой Aquivion, что ожидается повысит их применение в топливных элементах.

В исследовании принимал участие коллектив авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Татьяна Стаценко – Лаборатория новых синтетических методов (ИФАВ), Евгений Сангинов – Лаборатория супериоников, Андрей Бельмесов – лаборатория технологий материалов и устройств электрохимических источников, Алина Марясевская – Лаборатория перспективных материалов для биомедицины и энергетики, Алексей Левченко – Центр компетенции по технологиям новых и мобильных источников энергии, Дмитрий Иванов – лаборатория фоточувствительных и электроактивных материалов

при участии коллег из других исследовательских центров:

• Московский физико-технический институт, Национальный исследовательский институт, Долгопрудный, Россия
• Московский государственный технический университет имени Н.Э. Баумана, Москва, Россия
• Группа компаний InEnergy, Москва, Россия
• Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова, Москва, Россия
• Институт наук о материалах, Франция

Sergey S. Golubkov, Aleksey P. Melnikov, Tatiana G. Statsenko, Evgeny A. Sanginov, Andrey A. Belmesov, Grigorii M. Don, Vladimir S. Likhomanov, Aleksey V. Kireynov, Alexey M. Kashin, Alina V. Maryasevskaya,
Alexey V. Levchenko, Ioannis Moutsios, Dimitri A. Ivanov, Sofia M. Morozova // Short-side-chain perfluorinated polymeric membranes annealed at high temperature: Structure, conductivity, and fuel cell performance // International Journal of Hydrogen Energy, Volume 87, 18 October 2024, Pages 431-441, Q-1, IF-8.1

https://doi.org/10.1016/j.ijhydene.2024.09.004

В последние годы синтез новых газочувствительных материалов для резистивных датчиков влажности вызывает значительный интерес среди ученых и исследователей. В данной работе были получены никелевые металлополимерные нано-композиты методом термолиза никелевого итаконата и его комплексов с 2,2′-дипиридином, 1,10-фенантролином и 4′-фенил-2,2′:6′,2”-терпиридином. Полученные нано-композиты были охарактеризованы при помощи различных методов, таких как FTIR, элементный анализ, ЭДХ, СЭМ, ТЭМ и рентгеновская дифракция (РД). Средние размеры частиц составили 28, 12.8, 10.7 и 12.3 нм для продуктов термолиза соединений соответственно.

Экспериментальные образцы датчиков продемонстрировали хорошую чувствительность к относительной влажности воздуха: 3.24 %/%RH, 4.72 %/%RH, 2.18 %/%RH и 4.37 %/%RH для продуктов термолиза соединений с полимерным вяжущим полиакриламидом. Среднее начальное сопротивление датчиков составило 4.54, 15.33, 20.8 и 35.75 МΩ соответственно. Благодаря высокой пористости и способности пленки к поглощению влаги, максимальная чувствительность достигала около 0.003 МΩ/%RH, что указывает на достаточно эффективное поведение пленки в условиях изменяющейся влажности. Время отклика составило 27, 25, 33 и 30 секунд, а время восстановления — 47, 44, 51 и 49 секунд соответственно. Повторные эксперименты показали воспроизводимость результатов в пределах 87–92 %.

Эти датчики имеют большой потенциал для применения в качестве элемента для измерения влажности в системах мониторинга окружающей среды.

В исследовании принимал участие коллектив авторов из ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Кугабаева Гульсара, Гульжян Джардималиева – Лаборатория металлополимеров

при участии коллег из других научных центров:

• Химический факультет Южного федерального университета, Ростов-на-Дону, Россия
• Московский авиационный институт, Национальный исследовательский университет, Москва , Россия

Igor E. Uflyand, Vladimir A. Zhinzhilo, Gulsara D. Kugabaeva, Kamila K. Kydralieva, Gulzhian I. Dzhardimalieva // Synthesis of nickel-containing metal-polymer nanocomposites and their use as a humidity sensor // Synthetic Metals, Volume 307, September–October 2024, 117709, Q-1, IF=4.0

https://doi.org/10.1016/j.synthmet.2024.117709

В органических и неорганических солнечных батареях на основе перовскита (PSC) важнейшую роль играет слой переноса электронов (ETL), который обеспечивает эффективное извлечение и транспортировку электронов, необходимое для достижения высокой производительности устройства. В отличие от традиционных материалов на основе фуллеренов, небольшие молекулы, не относящиеся к фуллеренам, привлекают все больше внимания благодаря своим настраиваемым оптоэлектронным свойствам, более низкой стоимости и значительно большей стабильности.

В данном исследовании синтезированы и охарактеризованы четыре производные перилендиимида (PDI), а также изучены их оптоэлектронные свойства с точки зрения применения в качестве материалов для переноса электронов в PSC. Для установления совместимости пленок PDI с перовскитным абсорбером исследованы поверхностные свойства двухслойных стеков Cs0.12FA0.88PbI3/PDI с помощью методов измерения угла контакта и инфракционной рассеяния в ближнем поле. Исследование фотохимической стабильности этих двухслойных стеков показало, что покрытие перовскитной пленки слоем PDI улучшает ее устойчивость к свету.

Использование этих молекул в качестве ETM в инвертированных солнечных батареях p-i-n позволило достичь коэффициентов преобразования солнечной энергии от 11.1 % до 15.4 %, что подчеркивает значительное влияние молекулярной структуры производных PDI на фотогальванические свойства. Дальнейшее развитие этого направления исследований может привести к рациональному проектированию современных материалов на основе PDI для эффективных и стабильных солнечных батарей на перовскитах.

Исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Азат Акбулатов, Виктория Озерова, Любовь Фролова – Группа молекулярной и гибридной электроники, Никита Емельянов, Анастасия Бизяева, Павел Трошин, Сергей Куклин – Лаборатория функциональных материалов для электроники и медицины

при участии других центров исследований:

• РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
• Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН), Москва, Россия
• Научно-исследовательский институт HIT в Чжэнчжоу, Китай

Anastasia A. Bizyaeva, Azat F. Akbulatov, Victoria V. Ozerova, Nikita A. Emelianov, Anastasiya G. Buyanovskaya, Lyubov A. Frolova, Pavel A. Troshin, Sergey A. Kuklin // Synthesis and characterization of new perylenediimide derivatives: Promising low-cost electron transport materials for perovskite solar cells // Dyes and Pigments, v.231, p. 112427,  2 September 2024, Q-1 , IF=4.1

https://doi.org/10.1016/j.dyepig.2024.112427

В ходе исследования были изучены термохимические и физические характеристики изомерных тетратциклоундеканов, полученных из эндо- иexo-дициклопентадиенов. В результате сочетания процессов циклопропанирования и гидрирования эндо- и экзо-изомеров дициклопентадиена были получены две пары стереоизомеров тетрациклоундаканов, отличающихся по положению трехчленного цикла. Впервые для экзо-, эндо- и экзо-, экзо-тетратцикло[5.3.1.0^2,6.0^8,10]ундека-нов, а также эндо-, анти- и экзо-, анти-тетратцикло[6.2.1.0^2,7.0^3,5]ундека-нов были определены энтальпия сгорания и образования, давление насыщенного пара, а также энтальпия и энтропия парообразования. Также были рассчитаны критические температуры, давления, объемы, а также акцентные факторы Пиццера и критические коэффициенты сжимаемости. Полученные изомеры обладают большей энергетической плотностью, чем JP-10.

Трицикло[5.2.1.0^2,6]дека-3,8-диен (димер циклопентадиена, эндо-DCPD, 1) является удобным и доступным сырьем для получения различных синтетических углеводородов. Модифицируя его структуру, можно регулировать физико-химические свойства производных синтетических углеводородов, изменяя их термохимические и вязкостные характеристики. В этом контексте экзо-димер циклопентадиена (exo-DCPD, 2) также вызывает явный интерес, хотя на данный момент он менее доступен. Свойства позиционных изомеров и стереоизомеров могут значительно различаться, что представляет интерес для изучения их физико-химических свойств и взаимосвязи структура-свойство.

Хорошо известным производным экзо-DCPD является экзо-тетрагидродициклопентадиен 3, который составляет основную часть высокоэнергетического жидкого топлива JP-10. Это соединение имеет плотность 0.94 г/см³, объемную теплоту сгорания 39.6 МДж/Л, массу теплоты сгорания 42.20 МДж/кг, низкую температуру плавления (<–83 °C) и высокую температуру вспышки (54 °C). В то же время, эндо-тетрагидродициклопентадиен, который легче получать и который имеет более высокую теплоту сгорания, чем экзо-изомер 3, не используется в качестве углеводородного топлива, поскольку при нормальных условиях он находится в твердом состоянии (тп 75 °C).

Чтобы увеличить энергетическую плотность структур этого класса, особый интерес представляют аннулированные гомологичные аналоги DCPD, а именно производные с одной циклопропановой группой, основанные на эндо- и экзо-DCPD. На сегодняшний день были синтезированы тетратциклоундека-ны (TCU) 5 и 6 на основе эндо-DCPD 1 с одной циклопропановой группой, содержащей либо фрагменты норборнана, либо циклопентана, причем последний был получен методом Симмонса-Смита с использованием дорогого дийодметана. Плотность и теплота сгорания этих соединений оказались выше, чем у экзо-трицикло[5.2.1.0^2.6]дека 3. Это свидетельствует о перспективности соединений с напряженными трехчленными кольцами на основе DCPD. В научной и технической литературе также отсутствуют данные о насыщенном паровом давлении, энтальпии и энтропии парообразования, критической температуре (Т_c), давлении (P_c), объеме (V_c), асентричном факторе Пиццера и критическом коэффициенте сжимаемости этих углеводородов. Это объясняется сложностью экспериментального измерения этих показателей и отсутствием расчетных методов, позволяющих определять значения этих параметров для рего- и стереоизомеров. При этом такие данные необходимы для проведения теплотехнических расчетов и оценки эксплуатационных свойств газов и жидкостей.

Таким образом, цель данной работы заключается в доступном синтезе изомеров TCU 5–8, измерении их стандартных энтальпий сгорания и образования, плотности, температурной зависимости насыщенного парового давления, энтальпии и энтропии парообразования, а также расчете их критических параметров.

В исследовании принимали участие ученые ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Казаков Анатолий, Молоканов Александр, Альбина Набатова, Ларикова Татьяна, Варламова Наталья – Лаборатория кинетической калориметрии Леонид Яновский – Лаборатория горения в высокоскоростных потоках

при участии коллег из Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия

Tomilov Yu.V., Kazakov A.I., Molokanov A.A., Pantyukh O.A., Shulishov E.V., Menchikov L.G., Nabatova A.V., Larikova T.S., Varlamova N.I., Yanovsky L.S. // Thermochemical and physical characteristics of isomeric tetracycloundecanes obtained from endo- and exo-dicyclopentadienes.  // Fuel, v.373, p.132294,  1 October 2024, Q-1, IF = 8,035

https://doi.org/10.1016/j.fuel.2024.132294

Аналог известного красителя помог создать новые магнитно-активные соединения

Ученые синтезировали магнитно-активные соединения на основе металлопорфиринов — синтетических молекул, природные аналоги которых обеспечивают фотосинтез растений и перенос кислорода в крови у животных и человека. При соединении металлопорфиринов с органическими красителями, среди которых был синтетический аналог индиго, авторы получили серию координационных комплексов с разным магнитным поведением. Благодаря этому потенциально их можно будет использовать при разработке высокоэффективных, экологичных магнитов и магнитных переключателей в электронных устройствах. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда.

В основе гемоглобина, растительного пигмента хлорофилла, а также ряда ферментов лежат металлопорфирины. Это природные комплексы органических азотсодержащих соединений с металлами. Их синтетические аналоги используются при создании катализаторов, оптических материалов, лекарств и солнечных элементов. Такое многообразие применений объясняется тем, что химические и физические (в частности, магнитные и оптические) свойства металлопорфиринов можно «настраивать», меняя металлы в их составе и заместители на периферии органической части комплекса. Тем не менее ученые ищут новые способы модификации этих молекул, позволяющие как тонко «настраивать» свойства соединений, так и получать комплексы с принципиально новыми характеристиками, потенциально полезные для химии, медицины и техники.

Ранее исследователи из Федерального исследовательского центра проблем химической физики и медицинской химии РАН (Черноголовка) с коллегами синтезировали комплексы на основе двух «сшитых» между собой порфиринов марганца. В качестве «мостиков» для сшивки авторы использовали магнитно-активные органические красители — молекулы, содержащие неспаренные электроны, способные усиливать внешнее магнитное поле и по-разному взаимодействовать между собой.

В новой работе, опираясь на такой подход, химики получили новые магнитно-активные соединения. В этот раз авторы также использовали металлопорфирины с марганцем, но металлы при этом имели разную степень окисления и, соответственно, разную электронную структуру. Один атом имел четыре неспаренных электрона, а другой — пять. В качестве «мостика», связывающего два металлопорфирина между собой, исследователи использовали тиоиндиго — синтетический доступный краситель, по структуре похожий на индиго — природное вещество, которое в Индии применяли еще тысячелетия назад для окрашивания тканей. В комплексах марганца молекула тиоиндиго также содержала один неспаренный электрон и была магнитно-активная. Авторы предположили, что «сборка» комплексов из нескольких магнитно-активных «блоков» может повлиять на магнитные свойства конечного соединения.

Эксперименты показали, что при охлаждении до температуры жидкого гелия (–268,9°С) на первый взгляд очень похожие между собой комплексы марганца — они отличались всего лишь поворотом молекулы тиоиндиго относительно порфиринов — ведут себя совершенно по-разному. В одном из комплексов, когда молекулы расположены под углом около 35°, наблюдалось «стандартное» явление, когда неспаренные электроны выстраиваются антипараллельно и «подавляют» друг друга. В комплексе, где угол между молекулами составлял 90°, ситуация была интереснее: неспаренные электроны выстраивались в одном направлении и увеличивали магнитный отклик соединения.

«Если полученные молекулы связать в длинную цепочку — полимер, то его магнитные свойства окажутся гораздо более яркими, чем у отдельных координационных комплексов. То есть мы предполагаем, что такой полимер может быть магнитом со свойствами, аналогичными или превосходящими свойства используемых сейчас магнитов на основе металлов. В настоящее время, например, при производстве магнитов применяют самарий и неодим — металлы, которые сложно и дорого добывать. Считается, что органические магниты будут обладать рядом преимуществ: легкостью, простотой и дешевизной получения, поскольку их производство требует существенно меньшего количества (а в перспективе не будет требовать вовсе) дорогих и очень редких металлов. Кроме того, их свойства можно будет относительно просто настраивать и оптимизировать»,— рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Максим Фараонов, кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории перспективных полифункциональных материалов ФИЦ ПХФ и МХ РАН.

Ученые также попробовали создать аналогичные комплексы на основе порфиринов и других металлов, помимо марганца. Так, химики синтезировали комплексы порфиринов с железом и индием. Комплекс с железом, подобно соединениям с марганцем, оказался магнитно-активным. Его также потенциально можно будет использовать при разработке температурных датчиков или переключателей.

«Наша работа носит фундаментальный характер: в ней мы продемонстрировали, что координационные соединения можно “собирать” как конструктор из имеющихся частей — металлопорфиринов и других органических молекул. Дальше нам предстоит развивать это направление и исследовать, где эти свойства можно применить. Теоретически, поскольку молекулы и порфирина, и красителя имеют интенсивную окраску, на основе подобных комплексов можно будет разработать фотоактивные датчики или переключатели. В этом случае свойствами комплекса (и материала на его основе) можно будет манипулировать при воздействии света»,— подводит итог Максим Фараонов.

В исследовании принимали участие сотрудники ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Дмитрий Назаров, Максим Фаронов, Лаврентий Гуцев, Дмитрий Конарев

при участии: Института общей и неорганической химии имени Н. С. Курнакова РАН (Москва), Института физики твердого тела имени Ю. А. Осипьяна РАН (Черноголовка), Национальной лаборатории энергетических технологий (США) и Киотского университета (Япония).

Подготовлено при поддержке РНФ
Использованы материалы статьи
Источник: https://www.kommersant.ru/doc/7282349

Dmitry I Nazarov, Maxim A Faraonov, Sean Nations, Lavrenty G Gutsev, Ilya A. Yakushev, Alexey V. Kuzmin,
Salavat S. Khasanov, Akihiro Otsuka, Hideki Yamochi, Hiroshi Kitagawa, Dmitri V. Konarev // Binuclear Coordination Assemblies of Metal Tetraphenylporphyrins (M = Mn, Fe, and In) with Anionic Thioindigo Bridges as Promising Magnetic Systems with Tunable Properties // Inorganic Chemistry, 2024-09-17, Q-1, IF=4.6

DOI: 10.1021/acs.inorgchem.4c02477