Рубрика: Научные публикации ФИЦ ПХФ и МХ РАН

В этой работе описан антипаркинсонический потенциал эпоксидиола на модели ротенон-индуцированной нейродегенерации.

Болезнь Паркинсона – второе по распространенности нейродегенеративное заболевание. К сожалению, до сих пор не существует окончательной терапии, модифицирующей болезнь. В данной работе антипаркинсонический потенциал транс-эпоксида (1S,2S,3R,4S,6R)-1-метил-4-(проп-1-ен-2-ил)-7-оксабицикло [4.1.0]гептан-2,3-диола (Е-диол) был проанализирован на модели нейротоксичности, вызванной ротеноном, с использованием методов in vitro, in vivo и ex vivo. Исследование проводилось в рамках изучения митопротекторных свойств этого соединения.

В результате было установлено, что эпоксидиол продемонстрировал способность восстанавливать дофаминергические нейроны, поврежденные нейротоксином MPTP, запуская сигнальный каскад митоген-активированной протеинкиназы (MAPK). Это дает надежду на эффективное лечение заболевания. Для того чтобы глубже понять возможные механизмы противопаркинсонического действия эпоксидиола, в данной работе ученые впервые провели исследование его биологической активности в рамках последовательного изучения митопротекторных свойств на этапах тестирования in vitro, in vivo и ex vivo. Для моделирования патогенеза болезни Паркинсона использовали ротенон, который является нейротоксином, широко применяемым в большом количестве исследований. Он используется как для выяснения механизмов, лежащих в основе гибели дофаминергических клеток, так и для изучения новых потенциальных нейропротекторных агентов.

В этой работе иследователи попытались воспроизвести ротенон-индуцированную модель болезни Паркинсона, используя подходы in vitro, in vivo и ex vivo, задаваясь вопросом, – может ли лечение эпоксидолом путем модуляции митохондриальных функций восстановить поведенческий и нейрохимический профиль мышей с фенотипом этого заболевания.

Как и ожидалось, последовательное добавление ротенона приводило к значительному снижению трансмембранного потенциала, что свидетельствует о деполяризации митохондриальной мембраны. В свою очередь, для исследуемых соединений наблюдалась способность снижать ответ органелл на импульсы ротенона. Эпоксидиол наиболее эффективно нормализовал нарушение мембранного потенциала митохондрий, вызванное токсином. Это соединение в максимальной исследуемой концентрации предотвращало усиление сигнала флуоресценции на 47 % (после первого введения РОТ), 37 % (после второго введения РОТ) и 26 % (после третьего введения РОТ).

Работу провел коллектив авторов: Ю. Александрова, К. Чапров, Е. Яндулова, М.Неганова – Лаборатория биохимии патологических процессов обособленного структурного подразделления ИФАВ ФИЦ ПХФ и МХ РАН

При участии:

Отдел лекарственной химии, Новосибирский институт органической химии имени Н. Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, пр. Лаврентьева, 9, Новосибирск 630090, Россия

В рамках проекта РНФ №22-73-00002 19 марта 2023 года вышла экспериментальная статья – Monoterpenoid Epoxidiol Ameliorates the Pathological Phenotypes of the Rotenone-Induced Parkinson’s Disease Model by Alleviating Mitochondrial Dysfunction в высокорейтинговом журнале Q1 – International Journal of Molecular Sciences (IF 6.208).

https://doi.org/10.3390/ijms24065842

Дайджест №9 (февраль 2024)

Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. VV116 по сравнению с нирмарелвиром-ритонавиром для перорального лечения Covid-19

VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19
Z. Cao et al.
The New England Journal of Medicine 2023, 388 (5), 406-417

Объявленное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемией в марте 2020 г. коронавирусное заболевание COVID-19 стало серьезной проблемой для медицинских работников, менеджеров и системы здравоохранения из-за быстрого распространения, отсутствия лечения, масштабности и непредсказуемости. Данные ВОЗ показывают, что около 15% случаев легкой/средней степени тяжести COVID-19 переходят в тяжелое заболевание, требующее госпитализации и респираторной поддержки, а у 5% пациентов развивается критическая форма, требующая госпитализации в отделение интенсивной терапии. Большое количество случаев COVID-19 вызвало массовый и внезапный приток пациентов в службы неотложной помощи, что привело к обширной госпитализации больных, нуждающихся в изоляции, кислородной поддержке, интубации и инвазивной искусственной вентиляции легких. Нирматрелвир (PF-07321332) – противовирусный препарат, разработанный компанией Pfizer, перорально активный ингибитор протеазы 3CLpro. В ноябре 2021 года Pfizer объявила о положительных результатах исследования фазы 2/3, в том числе о сокращении госпитализаций или смертельных исходов на 89% при назначении препарата «Паксловид» (Paxlovid, Bexovid), состоящий из комбинации нирматрелвира с ритонавиром, в течение трех дней после появления симптомов COVID-19 и на 85%, если лечение начинать в течение пяти дней.25 мая 2023 г. «Паксловид» был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для перорального лечения легкой и среднетяжелой степени тяжести COVID-19.VV116 представляет собой дейтерированный гидробромид ремдесивира с пероральной биодоступностью и высокой активностью против SARS-CoV-2 в исследованиях на животных. Он показал удовлетворительную безопасность и приемлемый профиль побочных эффектов в клиническом исследовании фазы 1. В клиническом многоцентровом, слепом, рандомизированном контролируемом исследовании участники с симптомами и с высоким риском развития тяжелой формы COVID-19 были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения перорально VV116 (600 мг каждые 12 часов в 1-й день и 300 мг каждые 12 часов в дни со 2-го по 5-й) или комбинации нирмарелвир-ритонавир перорально (300 мг нирмарелвира плюс 100 мг ритонавира каждые 12 часов в течение 5 дней).В другом клиническом испытании принимали участие 822 пациента с легкой и умеренной формой COVID-19, у которых был высокий риск развития тяжелой формы заболевания. Из них 411 участников принимали комбинацию нирмарелвир-ритонавир и 411 участников- VV116. В течение 28 дней наблюдения участники, получавшие VV116, сообщили о меньшем количестве нежелательных явлений, чем те, кто получал комбинацию нирмателвир-ритонавир. В целом испытания показали, что VV116 не уступал комбинации нирмарелвир-ритонавир в сокращении времени достижения устойчивого клинического результата.

2. Ритлецитиниб: первое одобрение

Ritlecitinib: First Approval
Hannah A. Blair
Drugs 2023, 83(14), 1315-1321

Ритлецитиниб (PF-06651600) является высокоселективным и необратимым ингибитором янус-киназы 3 (JAK3).23 июня 2023 года он был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения тяжелой очаговой алопеции (Alopecia areata) у взрослых и подростков от 12 лет и старше. Alopecia areata – это аутоиммунное заболевание, которое вызывает выпадение волос в основном в коже головы, а также на лице и других областях. В рандомизированном двойном слепом многоцентрового исследования фазы 2/3 пациенты в возрасте12 лет и старше с Alopecia areata и по меньшей мере 50% выпадением волос кожи были случайным образом распределены на прием перорального ритлецитиниба или плацебо один раз в день в течение 24 недель с последующим 24-недельным периодом расширения, в течение которого группа ритлецитиниба продолжала принимать назначенные дозы, а пациенты, первоначально получавшие плацебо, переключились на ритлецитиниб в дозах 50 мг или 200 мг. Испытания показали, что пероральный прием ритлецитиниба в дозах 30 мг или 50 мг один раз в день был эффективен и в целом безопасен и хорошо переносится в течение 48 недель у пациентов с Alopecia areata. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль, диарея, прыщи, сыпь, крапивница, фолликулит, пирексия, атопический дерматит, головокружение. По результатам испытаний сделаны выводы, что лечение ритлецитинибом в течение 48 недель привело к клинически значимому возобновлению роста волос у пациентов с Alopecia areata с выпадением волос на коже головы на уровне 50%. Витилиго – это хроническое аутоиммунное расстройство, характеризующееся депигментированными участками кожи. Варианты лечения витилиго ограничены, часто требуют длительного лечения и/или обладают ограниченной эффективностью. Ритлецитиниб был эффективен при лечении активного не сегментарного витилиго в клиническом, рандомизированном, двойном, слепом исследовании фазы 2 продолжительностью 48 недель, в котором участвовали пациенты в возрасте 18–65 лет с клиническим диагнозом не сегментарное витилиго в течение ? 3 месяцев. Долгосрочная оценка ритлецитиниба продолжается.

3. Болезнь Альцгеймера: новые мишени и исследуемые препараты для модификации заболевания

Alzheimer’s Disease:Novel Targets and Investigational Drugs for Disease Modification
Jeffrey L. Cummings et al.
Drugs 2023

Частота болезни Альцгеймера быстро растет во всем мире по мере старения населения. Увеличение глобальной популяции больных деменцией сопровождается тяжелыми социальными, экономическими, семейными и индивидуальными последствиями. Таким образом существует срочная необходимость разработки терапевтических вмешательств, которые могут предотвратить или отсрочить начало, замедлить прогрессирование или улучшить симптомы болезни Альцгеймера. Существует множество потенциальных целей для лечения болезни Альцгеймера и белки амилоид-b и тау являются каноническими фармакологическими мишенями для изменения заболевания. Терапевтические агенты, направленные на амилоид-b и тау, включают примерно 30% разработок лекарств от болезни Альцгеймера. Оставшиеся 70% представляют собой новые терапевтические стратегии для модифицирующего лечения болезни Альцгеймера. Мазитиниб представляет собой пероральный ингибитор тирозинкиназы, который воздействует на активированные клетки нейроиммунной системы (тучные клетки и микроглия). В клиническом исследовании мазитиниб оценивался в качестве дополнения к ингибитору холинэстеразы и/или мемантину у пациентов с легкой и умеренной деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера.NE3107 является производным бета-андростентриола, естественного метаболита надпочечников. Исходное соединение было химически модифицировано для увеличения пероральной биодоступности и стабильности. В доклинических исследованиях NE3107 продемонстрировал противовоспалительную активность. В клинических испытаниях на пациентах с легкими когнитивными нарушениями или деменцией в дозах 20 мг два раза в день в течение 12 недель терапия препаратом NE3107 показала статистически значимые улучшения когнитивных функций. Семаглутид – синтетический аналог глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) длительного действия, используемый для лечения диабета 2 типа и ожирения. Эпидемиологические исследования показывают, что диабетики, получающие лечение семаглутидом, менее склонны к развитию деменции, чем те, которые лечились другими противодиабетическими средствами. Другие аналоги GLP-1, такие,как эксендин-4 и лираглутид, в настоящее время проходят клинические испытания при лечении болезней Паркинсона и Альцгеймера. Барицитиниб является ингибитором Янус-киназы (JAK), одобренный для лечения ревматоидного артрита, тяжелой формы COVID-19, атопического дерматита и используется при очаговой алопеции. В декабре 2022 г. начались клинические испытания барицитиниба на пациентах с риском развития болезни Альцгеймера или бокового амиотрофического склероза. Симуфилам (PTI-125) – это новый исследовательский препарат для лечения болезни Альцгеймера. По состоянию на октябрь 2023 г. препарат находится на стадии 3 клинических испытаний. Существуют два клинических исследования 3 фазы: 52-недельное исследование, которое должно закончиться в 2024 году и второе, охватывающее 76 недель, которое планируется завершить в 2025 году. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для лечения болезни Альцгеймера (дазатиниб, кверцетин, бларкамезин и др.).

4. Пилотное исследование для оценки эффекта лечения CT1812 на синаптическую плотность и другие биомаркеры болезни Альцгеймера

A pilot study to evaluate the effect of CT1812 treatment on synaptic density and other biomarkers in Alzheimer’s disease
Christopher H.van Dyck et al.
Alzheimer’s Research & Therapy 2024, 16, 20

Болезнь Альцгеймера – возрастное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся нарушением когнитивных функций, потерей памяти и изменениями личности. Амилоид-b является ключевой мишенью для разработки лекарств на основе обширных фактических данных его участия в синаптической дисфункции и занимает центральное место в патофизиологии болезни Альцгеймера. Имеется ряд исследований, которые позволяют предположить, что олигомеры амилоида-b являются наиболее токсичной формой белка.CT1812, являющийся липофильным производным изоиндолина, также известный как Elayta, представляет собой низкомолекулярный антагонист рецептора сигма-2, который предотвращает и вытесняет связывание олигомеров амилоида-b с нейронами. Остановив ключевое инициирующее событие болезни Альцгеймера, этот препарат-кандидат смягчает нисходящую синаптотоксичность и восстанавливает когнитивные функции на моделях старых трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера. После завершения первых клинических исследований на людях CT1812 прошел клинические испытания на пациентах с болезнью Альцгеймера. В клиническом исследовании 19 пациентов (10 мужчин и 9 женщин, средний возраст 70,2 года) с болезнью Альцгеймера легкой или средней степени тяжести были рандомизированы в группу приема с 3 вариантами доз CT1812 (90, 280 или 560 мг один раз в день) или группу плацебо перорально один раз в день в течение 28 дней для определения безопасности и переносимости препарата. По окончании испытания концентрация олигомера амилоида-b в спинномозговой жидкости у пациентов, получавших CT1812, значительно увеличилась по сравнению с группой пациентов, принимавшие плацебо. Этот вывод согласуется с доклиническими исследованиями, показывающими что CT1812 вытесняет и выводит токсичные олигомеры амилоида-b из мозга в спинномозговую жидкость и предоставляет подтверждающие доказательства клинической цели. CT1812 в целом был безопасен и хорошо переносился, нежелательные явления включали легкие головные боли или желудочно-кишечные расстройства. В качестве кандидата на терапию возрастных нейродегенеративных заболеваний CT1812 все еще находится в стадии разработки. В обзоре сделан вывод о перспективе использования CT1812 в качестве аллостерического антагониста рецепторов сигма-2 в качестве вероятного терапевтического кандидата для лечения легкой и умеренной болезни Альцгеймера.

5. Роль окислительного стресса в синаптической дисфункции и гибели нейрональных клеток при болезни Альцгеймера

Roles of Oxidative Stress in Synaptic Dysfunction and Neuronal Cell Death in Alzheimer’s Disease
German Plascencia-Villa et al.
Antioxidants 2023, 12(8), 1628

Болезнь Альцгеймера – хроническое прогрессирующее нейрогенеративное заболевание, поражающее кору головного мозга и гиппокамп, вызывая синаптические изменения, нейрональную недостаточность, ухудшение памяти и когнитивных функций, а также необратимую потерю нейронов. Отличительными признаками болезни Альцгеймера являются наличие аномальных белковых агрегатов амилоида-b и тау, синаптическая дисфункция, воспаление и гибель нейронов. Однако окислительный стресс или окислительное повреждение обычно игнорируется или считается следствием развития симптомов деменции. Окислительный стресс коррелирует с окислительным повреждением белков, нуклеиновых кислот и липидов в уязвимых популяциях клеток, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов посредством различных молекулярных механизмов. Признавая окислительный стресс как неотъемлемый компонент болезни Альцгеймера, разрабатываются альтернативные терапевтические или профилактические мероприятия, которые тестируется в качестве потенциальных или дополнительных методов лечения этого разрушительного нейродегенеративного заболевания. Бларкамезин (ANAVEX2-73) является агонистом внутриклеточного рецептора сигма-1, он ингибирует митохондриальную дыхательную дисфункцию и предотвращает окислительный стресс, восстанавливая гомеостаз нервных клеток и повышая нейропластичность. В 57-недельном клиническом исследовании бларкамезина в дозах 20–30 мг/день на фазе 2а препарат показал безопасность, клиническую и фармакокинетическую переносимость и эффективность. Гидралазин использовался для лечения высокого кровяного давления и был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США). Доклинические исследования показали, что гидралазин уменьшает неправильное сворачивание амилоида-b, окислительное повреждение липидов и нейротоксичность. Клиническое исследование фазы 3 оценивает эффективность гидралазина на пациентах с ранней стадией болезни Альцгеймера, принимающих один из ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин или галантамин). Протокол включает прием дозы гидралазина в 25 мг каждые восемь часов в течение 1 года. Ресвератрол – вещество, принадлежащее к группе полифенолов, обладающее мощными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Механизмы действия ресвератрола связаны с ингибированием агрегации амилоида-b и ингибированием свободных радикалов. Клинические испытания ресвератрола показали, что этот полифенол хорошо переносится молодыми и пожилыми людьми при введении 200 мг с интервалом в 8 часов, но он быстро метаболизируется и выводится из организма. В клиническом исследовании фазы 3 тестировалась пищевая добавка ресвератрола (5 мг) с глюкозой (5 г), назначаемая два раза в день в течение 1 года пациентам с легкой и умеренной степенью болезни Альцгеймера. Применение добавки продемонстрировало торможение ухудшения когнитивных функций, но ни один из когнитивных показателей не достиг статистической значимости. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для борьбы с окислительным стрессом (кофеин, куркумин, эпигаллокатехин галлат и др.).

6. О химических и биологических характеристиках многофункциональных соединений для лечения болезни Паркинсона

On the Chemical and Biological Characteristics of Multifunctional Compounds for the Treatment of Parkinson’s Disease
Olimpo Garcia-Beltran et al.
Antioxidants 2023, 12(2), 214

Болезнь Паркинсона – медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которым страдают часть населения, как правило, старше 65 лет. Непосредственной причиной болезни Паркинсона является потеря дофаминергических нейронов в Substantia Nigra. Среди неврологических расстройств болезнь Паркинсона характеризуется быстрорастущей распространенностью в мире, часто приводя к инвалидности. Традиционно фармакологическое лечение болезни Паркинсона направлено на компенсацию снижения содержание дофамина, образующегося в результате гибели дофаминергических нейронов черной субстанции, либо с помощью добавок L-ДОФА, ингибирования моноаминооксидазы (МАО), либо агонистами дофаминовых рецепторов. Эти методы лечения улучшают качество жизни пациентов, но не останавливают гибель нейронов и в долгосрочной перспективе теряют эффективность. Патофизиологические события, связанные с гибелью дофаминергических нейронов, включают митохондриальную дисфункцию, которая приводит к окислительному стрессу. Ряд клинических исследований были направлены на уменьшение окислительного повреждения, наблюдаемого при болезни Паркинсона, путем использования коэнзима Q10 (CoQ10), который обладает мощными антиоксидантными свойствами. Одно из клинических исследований коэнзима Q10 показало снижение инвалидности у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, получавших высокие дозы препарата (до 1200 мг в день), тогда как при низких и средних дозах (300 и 600 мг ежедневно соответственно) изменений не наблюдалось. Ресвератрол – вещество, принадлежащее к группе полифенолов, обладающее мощными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Недавние работы подтвердили нейропротекторную активность ресвератрола против нейродегенеративных заболеваний. Пациенты с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера получали лечение ресвератролом в течение 52 недель в дозе 1 г два раза в день перорально. По результатам испытаний сделан вывод, что ресвератрол модулирует нейровоспаление и может быть пригоден для лечения или профилактики психических расстройств. Одной из групп натуральных продуктов, обладающих нейропротекторными свойствами, являются флавоноиды. Гинкгетин – бифлавоноид, выделенный из гинкго (Ginkgo biloba L.), стандартизированный экстракт которого (EGb 761) используется в качестве поддерживающей терапии и для предотвращения когнитивных нарушений. Экстракт гинкго может замедлить прогрессирование потери памяти при болезни Альцгеймера, обычно при высоких дозах 240 мг и более в день и может оказывать поддерживающее и/или защитное действие при лечении болезни Паркинсона. Нарушенный гомеостаз железа связан с нейродегенерацией при болезнях Альцгеймера, Паркинсона и других заболеваниях. У пациентов с болезнями Альцгеймера и Паркинсона обнаружено повышенное содержание железа в определенных участках мозга. Деферипрон – это перорально доступный хелатор железа, который удаляет избыток железа из мозга и других тканей. В двух плацебо-контролируемых исследованиях шестимесячный курс 30 мг/кг ежедневного приема деферипрона замедлило снижение когнитивных функций у пациентов с болезнью Паркинсона. В обзоре сделан вывод, что многоцелевой подход, использующий многофункциональные агенты, который касается нескольких аспектов нейродегенеративной патологии, может быть лучшим подходом для остановки прогрессирования заболевания.

7. Основные моменты клинических испытаний: модуляторы митохондриальной функции

Clinical Trial Highlights: Modulators of Mitochondrial Function
Francesco Capriglia et al.
Journal of Parkinson’s Disease 2023, 13(6), 851–864

Болезнь Паркинсона – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, включающее нарушение походки, брадикинезию, ригидность и тремор. Это второе по распространенности нейродегенеративное расстройство. Митохондрии участвуют во многих динамических процессах, включая их роль в производстве энергетической основы клетки-аденозинтрифосфата. Митохондриальная дисфункция является ключевым патогенетическим механизмом при болезни Паркинсона и поэтому ее защита является многообещающей нейропротекторной стратегией при лечении болезни Паркинсона. Поскольку митохондрии имеют решающее значение для клеток, понятно, что любое терапевтическое воздействие, который усиливает функцию митохондрий, будет полезно для пациентов с болезнью Паркинсона. Следует признать, что митохондриальная дисфункция вряд ли является основной причиной заболевания у всех пациентов. Однако предполагается, что восстановление функции митохондрий у пациентов замедлит прогрессирование болезни, даже если митохондриальная дисфункция не является прямой причиной, а вторичным механизмом заболевания. Урсодезоксихолевая кислота показала себя в ряде доклинических исследований in vitro и на модели болезни Паркинсона in vivo перспективным агентом для защиты митохондрий. Урсодезоксихолевая кислота, также известная как урсодиол, представляет собой вторичную желчную кислоту, вырабатываемую у человека и большинства других видов животных в результате метаболизма кишечных бактерий. Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование плацебо-контролируемое 48-недельное исследование урсодезоксихолевой кислоты при ежедневном приеме в дозе 30 мг/кг у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона с продолжительностью заболевания менее 3 лет после постановки диагноза. Результаты испытания подтвердили безопасность и переносимость урсодезоксихолевой кислоты. Из нежелательных явлений в группе лечения наблюдались легкая диарея и тошнота. Напротив, клиническая оценка применение урсодезоксихолевой кислоты не выявило возможной выгоды от ее воздействия на прогрессирование заболевания. Исрадипин – блокатор кальциевых каналов из группы дигидропиридина, одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) и использующийся для лечения гипертонии. Он оценивался в многоцентровом, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах в качестве агента, модифицирующего заболевание у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона. В ходе него 170 пациентов получали 5 мг исрадипина два раза в день в течение 36 месяцев, при этом 166 пациентов получали плацебо. По результатам испытаний сделано заключении о безопасности препарата. Выявленными побочными эффектами были головокружение и периферические отеки, оба из которых возможно связаны с падением кровяного давления. В то же время исрадипин существенно не повлиял на прогрессирование заболевания у всех пациентов. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других модуляторов митохондриальной функции (никотинамид рибозид, идебенон, теразозин и др.).

8. Рекомендации по фармакотерапии болезни Альцгеймера-руководство по препаратам, одобренным FDA

Guidelines for pharmacotherapy in Alzheimer’s disease-A primer on FDA approved drugs
Ashvin Varadharajan et al.
Journal of Neurosciences in Rural Practice 2023, 14(4), 566–573

Деменция определяется как клинический синдром снижения когнитивных нарушений, достаточное для того, чтобы вызвать ухудшение профессиональной деятельности и повседневной жизни. Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, которое является наиболее распространенной формой амнестической деменции у пожилых людей. Патофизиологию болезни Альцгеймера наиболее часто объясняют агрегацией бляшек амилоида-b и гиперфосфорилированием тау-белков. Эти нейродегенеративные процессы приводят к синаптической токсичности, нейровоспалению и снижению когнитивных функций. Лечение болезни Альцгеймера первоначально было сосредоточено на неспецифических усилении перфузии головного мозга и активности нейронов при помощи таких препаратов, как пирацетам, дигидроэрготоксин и пиритинол. Последующие препараты были направлены на исправление дисбаланса нейромедиаторов, вызванного нейродегенерацией в мозгу. Например, антихолинэстеразные препараты, такие как такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил повышают уровень ацетилхолина в коре головного мозга, а антагонисты рецепторов NMDA, такие как мемантин, защищают нейроны от избыточной активности глутамата. Таким образом у врачей есть широкий арсенал фармакологически разнообразных препаратов для назначения пациентам с болезнью Альцгеймера. Целью этого обзора является всестороннее описание препаратов, одобренных FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для смягчения симптомов и модификации прогрессирования болезни Альцгеймера и служить руководством для практикующих врачей. Брекспипразол является модулятором серотонин-дофаминовой активности, который также действует как частичный агонист серотониновых 5-HT1A и дофаминовых D2-рецепторов.Брекспипразол эффективен и хорошо переносится взрослыми при лечения шизофрении, а также используется в качестве дополнительного препарата к антидепрессантам при лечения тяжелых депрессивных расстройств.11 мая 2023 г. FDA объявило о разрешении на использование брекспипразола в качестве антипсихотика для лечения возбуждения, связанного с деменцией при болезни Альцгеймера. Эффективность брекспипразола для лечения возбуждения, связанного с деменцией, вызванной болезнью Альцгеймера, была определена в ходе двух 12-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с фиксированными дозами. Возраст участников исследования был от 51 до 90 лет. Суворексант, антагонист рецепторов орексина, первоначально разработанный для лечения бессонницы, был одобрен FDA в 2020 г. для лечения нарушений сна при легкой и умеренной форме болезни Альцгеймера. Исследованиями установлено, что люди, страдающие болезнью Альцгеймера, имеют высокий уровень нейромедиатора орексина в спинномозговой жидкости, что способствует бодрствованию и приводит к развитию бессонницы. Суворексант блокирует действие рецепторов орексина, тем самым помогая в инициации и поддержании сна. Наиболее распространенными побочными эффектами препарата являются сонливость, диарея, ксеростомия, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, головокружение, утомляемость, диспепсия и периферические отеки. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других одобренных FDA препаратов для лечения болезни Альцгеймера (донепезил, галантамин, ривастигмин и мемантин).

9. Новый терапевтический потенциал каннабидиола (CBD) при неврологических расстройствах: комплексный обзор

Emerging Therapeutic Potential of Cannabidiol (CBD) in Neurological Disorders:A Comprehensive Review
Kuldeep Singh et al.
Behavioural Neurology 2023, 2023, 8825358

Неврологические расстройства оказывают значительное влияние на качество жизни и функционирование человека. Самые распространенные из них включают эпилепсию, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, нейропатические боли и тревожные расстройства. Влияние неврологических расстройств может быть существенным, воздействуя на человека физически, умственно и эмоционально. Эти состояния часто приводят к хронической боли, инвалидности и снижению способности выполнять повседневную деятельность. Кроме того, неврологические расстройства могут оказывать существенное влияние на психическое здоровье, что приводит к депрессии, тревоге и социальной изоляции. В последние годы растет интерес к потенциальным терапевтическим эффектам каннабидиола в лечении неврологических расстройств. Каннабидиол, полученный из Cannabis sativa, привлекает значительное внимание благодаря отсутствию у него психоактивных свойств и возможному терапевтическому применению. В обзоре проведен тщательный анализ растущему значению каннабидиола в лечении неврологических заболеваний, включая эпилепсию, множественный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, которые представляют собой серьезную проблему для здравоохранения во всем мире. В 2018 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило эпидиолекс, препарат на основе каннабидиола, для лечения некоторых видов эпилепсии. В рандомизированном клиническом контролируемыми исследовании пациентам перорально вводили каннабидиол в дозах 10 или 20 мг/кг/день наряду с одним или несколькими противоэпилептическими препаратами (клобазам, вальпроат, ламотриджин и/или леветирацетам) в течение 14 недель. В результате в группе, получавшей каннабидиол, частота судорог значительно снизилась (примерно на 37-42%) по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Общее состояние здоровья улучшилось более чем у 50% пациентов. По данным другого открытого клинического исследования у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших каннабидиол в дозах 20–25 мг/кг/день в течение 10–15 дней наблюдался прогресс в повседневных задачах, таких как личная гигиена, одевание, мелкая моторика (например, письмо) и обращение с предметами без пролития по сравнению с группой плацебо. Несмотря на определенные оптимистические результаты, важно отметить, что исследования по каннабидиолу все еще находятся на ранних стадиях и необходимы более строгие клинические испытания для установления его безопасности и эффективности.

10. Варианты лечения болезни Альцгеймера: обзор амилоида, тау и альтернативных гипотез

Treatment options for Alzheimer’s Disease:An overview of the amyloid,tau,and alternate hypotheses
Eroltu K.
Journal of High School Science 2023, 7(4)

Болезнь Альцгеймера-прогрессирующее заболевание головного мозга, которое влияет на память, мышление и поведение. Она чаще встречается у людей в возрасте 65 лет и старше. Начало болезни Альцгеймера отмечается постепенными, но постоянными проблемами с речью, потерей памяти и спутанностью сознания, которые затрудняют повседневную деятельность, часто оставляя пациентов все более зависимыми от постоянной помощи в их личной жизни. Предполагается, что накопление амилоида-b в головном мозге является ключевым фактором прогрессирования болезни Альцгеймера, хотя точные причины еще предстоит выяснить. Гипотезы амилоида-b и тау при болезни Альцгеймера предполагают, что накопление амилоидного белка в мозге и образование тау-клубков являются ключевыми драйверами заболевания. Поэтому многие исследователи сосредоточились на разработке лекарств, которые могут быть нацелены на эти отклонения, чтобы замедлить или остановить прогрессирование заболевания. Тем не менее, эти препараты не смогли достичь конечных клинических результатов. В обзоре сделан подробный анализ как традиционных, так и альтернативных подходов к терапии болезни Альцгеймера. Рилузол – первый одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) препарат для лечения бокового амиотрофического склероза. Механизм действия рилузола до конца не изучен, но неоднократно было показано, что он модулирует нейротрансмиссию глутамата путем ингибирования как высвобождения глутамата, так и передачи сигналов постсинатическими глутаматными рецепторами. Рилузол завершил третью фазу клинических испытаний по лечению болезней Паркинсона и Хантингтона. Обе программы дали отрицательные результаты и были прекращены. Энцениклин (EVP-6124) является частичным селективным агонистом ?-7 никотинового рецептора ацетилхолина (?7-NACHR). Он разрабатывался для лечения когнитивного дефицита при шизофрении и болезни Альцгеймера. В клиническом исследовании с участием 49 пациентов с легкой до умеренной степени болезни Альцгеймера в течение 28 дней о серьезных побочных явлениях не сообщалось. Из результатов испытаний сделаны выводы, что энцениклин в дополнение к терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы донепезилом или ривастигмином, по-видимому, улучшал внимание, беглость устной речи и исполнительные функции. Таренфлурбил представляет собой R-энантиомер нестероидного противовоспалительного средства флурбипрофена, структурно и фармакологически родственного ибупрофену и используемого для лечения ряда воспалительных состояний. В 12-месячном клиническом исследовании фазы 2 с участием 210 человек с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести сравнивали влияние 400–800 мг таренфлурбила два раза в день с плацебо на когнитивные функции. К плацебо-контролируемой фазе испытания было добавлено продление на 12 месяцев. Это исследование не выявило влияния на когнитивные функции, но сообщило о небольшом улучшении функций лечения только при более высоких дозах и только при легкой степени болезни Альцгеймера. Побочные эффекты включали тошноту, головокружение и диарею, но в целом таренфлурбил переносился хорошо. Ряд исследований показывают, что таренфлурбил может успешно снижать накопление бляшек амилоида-b внутри мозга. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов (брекспипразол, дантролен, веруцестат и др.).Дизайн и поддержка сайта: От

Поиск новых материалов с возможностью контролировать их свойства является одной из важных задач в современной науке. Исследователи предпочитают использовать широко распространенные соединения в качестве основы для таких материалов.

Металлопорфирины — это естественные соединения, которые находят широкое применение в медицине, химии материалов, биомиметической химии, а также как катализаторы и компоненты для органических солнечных элементов. Их уникальные химические и физические свойства можно легко изменять путем периферического замещения или использования различных центральных атомов металлов.

Основная идея исследования заключалась в «скрещивании» порфиринов с другими важными органическими соединениями и нахождении магнитно-активных соединений. Наиболее показательным для этой цели оказались комплексы порфирина марганца. Ион марганца очень интересен: он парамагнитен, может находиться в разном зарядовом состоянии, иметь разное количество неспаренных электронов.

Были синтезированы гибридные координационные комплексы «сендвичного» строения, в которых  “дополнительный” фрагмент расположен между двумя порфиринами. Линкер может быть диамагнитным или парамагнитным, что приводит к соединениям с  кардинально разными магнитными свойствами. В комплексах с диамагнитными изовиолантроном и пентаценхиноном наблюдается очень слабое антиферромагнитное взаимодействие (магнитный момент системы уменьшается при охлаждении). Магнитное  поведение комплекса с фталоцианином парамагнитного  марганца отличается, оно более интересно. Наблюдается рост магнитного момента этого соединение с переходом соединения в высокоспиновое состояние.

Исследование имеет важное фундаментальное значение, но оно также важно с практической точки зрения. Разработанные методы и подходы позволяют получать магнитно- и оптически активные соединения, которые в будущем  могут быть использованы для создания новых современных устройств записи и хранения информации, датчиков и сенсоров.

Проведенное исследование дает толчок к развитию магнитных материалов на основе органических  красителей. Исследователи планируют продолжить работу в данном направлении и развить предложенный подход: «собрать» и исследовать подобные структуры из других исходных соединений.

Работа создана коллективом авторов из ЛАБОРАТОРИИ ПЕРСПЕКТИВНЫХ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Назаров Дмитрий, Фараонов, Максим, Конарев Дмитрий, в содружестве с учеными из институтов:

• Институт физики твердого тела РАН, 142432, Черноголовка, Московская область, Россия
• Отделение химии, Высшая школа естественных наук, Киотский университет, Сакё-ку, Киото, 606-8502, Япония

Nazarov D.I., Faraonov M.A., Kuzmin A.V., Khasanov S.S, Otsuka A., Yamochi H., Kitagava H., Konarev D.V. Tuning the magnetic coupling between manganese porphyrins in the 2MnIITPP⋅L assemblies, where L is 6,13-pentacenequinone, isoviolanthrone2− and {MnII(triazole−)2Pc}2−. Key role of a linker (L) in magnetic exchange. //Dyes and Pigments, V.223, p.111926, 5 January 2024, Q1, IF= 5.122 https://doi.org/10.1016/j.dyepig.2023.111926

Предложена схема организации потоков в реакторе фильтрационного сжигания, позволяющая добиться близкой к предельной энергетической эффективности окислительно-паровой конверсии углеводородных газов в синтез-газ.

В отделе горения и взрыва на экспериментальном и теоретическом уровне давно исследуются процессы фильтрационного горения различных топлив, когда фронт горения движется в пористой среде. Частным случаем такой системы может быть реактор с подвижным слоем гранулированного инертного материала.

При фильтрационном горении метана образуется водород и монооксид углерода, так называемый синтез-газ, который можно использовать для разных химических синтезов, например в процессе Фишера-Тропша с получением жидких углеводородов, или для получения электрической энергии в топливных элементах.

Основной идеей процесса является получение синтез-газа (H₂ +CO) при частичном сжигании (окислении) метана в режиме фильтрационного горения в реакторе с подвижным инертным (некаталитическим) твердым пористым каркасом. Процесс организован так способом, чтобы тепло синтез-газа забиралось противотоком твердого гранулированного теплоносителя и использовалось для предварительного нагрева реагентов. Рассмотренная в данной работе организация потоков веществ с раздельным предварительным подогревом углеводородного газа и газа-окислителя (воздух или кислород) позволяет существенно повысить энергоэффективность, а отсутствие катализаторов дополнительно уменьшает стоимость и повышает устойчивость процесса переработки углеводородных газов. Проведенное моделирование позволяет определить оптимальные условия процесса и показывает достижимость энергетической эффективности конверсии близкой к теоретически возможному пределу.

Этот результат, очевидно, может иметь практическое значение как при переработке природного газа, так и попутных газов нефтедобычи.

Коллектив авторов работает в лаборатории Технологического горения отдела горения и взрыва ФИЦ ПХФ и МХ РАН: С.О. Дорофеенко, Е.В. Полианчик, М.В. Цветков.

Именно этой проблеме и посвящена теоретическая статья Toward the ultimate efficiency of methane to syngas conversion by partial oxidation: A moving bed reactor with parallel preheating of reactants, опубликованная в журнале FUEL (Q1, IF=8.035), Том 363, 1 мая 2024 г.,131005.
https://doi.org/10.1016/j.fuel.2024.131005

Эффективные методы лечения болезни Альцгеймера (БА) пользуются большим спросом во всем мире. Коллектив авторов ранее уже публиковал материалы по этой теме, синтезировав новых кандидатов в лекарственные средства, состоящие из 4-амино-2,3-полиметиленхинолинов, конъюгированных с бутилированным гидрокситолуолом через алкилиминовые или алкиламиновые линкеры фиксированной длины (спейсеры), и изучив их биологическую активность в отношении лечения болезни Альцгеймера.

В этой статье исследователи сообщают о значительном расширении этих исследований, включая использование спейсеров переменной длины и более подробные биологические характеристики.

Конъюгаты являлись мощными ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ, наиболее активен 17d IC50 15,1 ± 0,2 нМ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ, наиболее активен 18d: IC50 5,96 ± 0,58 нМ) со слабым ингибированием нецелевой карбоксилэстеразы.

Конъюгаты с алкиламиновыми спейсерами оказались более эффективными ингибиторами холинэстеразы, чем аналоги алкилиминов. Оптимальное ингибирование АХЭ оказывал циклогексахинолин, а БуХЭ – циклогептахинолин. Увеличение длины спейсера повышало эффективность против обеих холинэстераз. Гибриды также продемонстрировали ингибирование самоагрегации Aβ в тиофлавиновом тесте; наиболее активными были те, у кого было гексахинолиновое кольцо и спейсер C8.

Конъюгаты продемонстрировали высокую антиоксидантную активность в анализах ABTS и FRAP, а также ингибирование хемилюминесценции люминола и перекисного окисления липидов в гомогенатах головного мозга мышей.

Квантово-химические расчеты объяснили результаты антиоксидантов. Вычисленные профили ADMET показали благоприятную проницаемость гематоэнцефалического барьера, что указывает на потенциал активности ЦНС.

Таким образом, конъюгаты можно считать перспективными многофункциональными агентами для потенциального лечения болезни Альцгеймера.

Работа выполнена коллективом авторов: Махаева Г.В., Ковалева Н.В., Рудакова Е.В., Болтнева Н.П., Лущекина С.В., Астахова Т.Ю., Серков И.В., Прошин А.Н., Е.В. Радченко, Палюлин В.А., Бачурин С.О.  – Обособленное структурное подразделение Институт физиологически активных веществ ФИЦ ПХФ и МХ РАН

в содружестве с учеными из др университетов:

• Институт биохимической физики имени Эмануэля Российской академии наук, Москва 119334, Россия
• Химический факультет, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Москва 119991, Россия
• Департамент наук о гигиене окружающей среды, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган 48109, США
• Кафедра неврологии, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган 48109, США
• Центр вычислительной медицины и биоинформатики, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган 48109, США
• Мичиганский институт вычислительных открытий и инженерии, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган 48109, США

Combining Experimental and Computational Methods to Produce Conjugates of Anticholinesterase and Antioxidant Pharmacophores with Linker Chemistries Affecting Biological Activities Related to Treatment of Alzheimer’s Disease. //Molecules, v.29, N.2, p. 321, 9 January 2024 Q1, IF= 4.927
https://doi.org/10.3390/molecules29020321

Исследователи из Института физиологически активных веществ (ИФАВ) ФИЦ ПХФ и МХ РАН разработали и валидировали мышиную трансгенную модель биохимических процессов при болезни Паркинсона. Результаты исследований опубликованы в журнале Biomedicines и помогут разобраться в тонкостях работы белков синуклеиновой группы и, возможно, найти новый способ терапии.

Как известно, белок альфа-синуклеин входит в состав патологических накоплений – телец Леви, которые образуются в нейронах при болезни Паркинсона. Исследователи ИФАВ апробировали генетическую модель для изучения истощения функционального альфа-синуклеина и моделирования паркинсонических состояний на мышах.

Данная модель представляет собой мышь со встроенным генетическим конструктом, который позволяет посредством введения химического сигнала (тамоксифена) полностью выключить синтез альфа-синуклеина в нервной системе животного.

Интересно, что несмотря на постепенное истощение пула альфа-синуклеина у животных в эксперименте, фенотипические проявления болезни Паркинсона у них так и не возникали, хотя биохимические показатели в мозге были максимально приближены к реальной картине заболевания. По словам автора работы, научного сотрудника Лаборатории генетического моделирования нейродегенеративных процессов ИФАВ Кирилла Чапрова, это происходит потому, что у животных происходит «переключение» функций белка альфа-синуклеина процессов на другие два члена семейства синуклеинов.

«Наша работа в первую очередь фундаментальная, поскольку мы тут пытаемся нащупать этот механизм переключения между белками. Однако следующим практическим шагом должен стать поиск возможности включения этого механизма у человека, что может стать новым направлением в терапии болезни Паркинсона», -– комментирует свою работу Чапров.

Работа выполнена в рамках гранта «Исследование роли альфа-синуклеина в функционировании дофаминергической системы на модели мышей с регулируемым нокаутом гена альфа-синуклеина в нервной системе на фоне отсутствия белка-гомолога гамма-синуклеина» при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 23-24-00450).

Работа выполнена коллективом авторов Обособленного структурного подразделения
Институт физиологически активных веществ ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Ольга Морозова, Анастасия Михайловна Краюшкина, Тамара Александровна Иванова и Кирилл Чаров

в содружестве с другими учеными из институтов:

• Институт биофизики клетки РАН, 142290 Пущино, Россия 2 Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, 142290 Пущино, Россия
• Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, 142290 Пущино, Россия
• Институт молекулярной медицины МГМУ (Сеченовский университет), 119991 Москва, Россия
• Кафедра фармакологии и клинической фармакологии, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, 308015 Белгород, Россия

Early Effects of Alpha-Synuclein Depletion by Pan-Neuronal Inactivation of Encoding Gene on Electroencephalogram Coherence between Different Brain Regions in Mice//Biomedicines, Q1, IF=4.7. Эта статья относится к специальному выпуску «Последние достижения в понимании роли членов семейства синуклеина в здоровье и заболеваниях», том II ) https://doi.org/10.3390/biomedicines11123282

Сотрудники Отдела функциональных материалов для химических источников энергии НТИ ФИЦ Проблем химической физики РАН показали, как можно существенно повысить конверсию наиболее известного из химических источников водорода – борогидрида натрия при его гидролизе. Этот метод может найти применение в портативных устройствах, робототехнике и беспилотных летательных аппаратах.

«В нашей новой работе мы предложили способ существенного повышения выхода водорода при гидролизе боргидрида натрия за счёт взаимодействия последнего с одним из продуктов реакции – тетрагидроксиметаборатом натрия. Полученный в данной работе массовый выход на 13% выше, чем лучший результат из ранее представленных в литературе для аналогичных условий», – комментирует результаты первый автор работы Михаил Соловьев, научный сотрудник группы специальных материалов Отдела функциональных материалов для химических источников энергии ФИЦ ПХФ и МХ РАН.

Водородные технологии, бурно развивающиеся по всему миру, имеют несколько «узких мест», одно из которых: проблема хранения и транспортировки водорода, – занимает главенствующую позицию. Один из вариантов решения такой задачи – это связывание водорода в химические соединения, причем вещества с гидридным типом связи наиболее перспективны. Самое распространенное из них – борогидрид натрия, содержащий в себе 10,6 массовых процентов Н₂. Лучший способ извлечения водорода из данного боргидрида – это взаимодействие с водой. Однако, его гидролиз сопряжен с определёнными проблемами, которые, на практике, приводят к низкому выходу целевого продукта, что значительное снижает практическую значимость процесса.

Что же сумели сделать исследователи? В новой работе тетрагидроксоборат натрия (NaB(OH)₄), который является основным продуктом реакции гидролиза NaBH₄ при относительно небольшом избытке воды, изучался в реакции с борогидридом натрия в присутствии катализатора и без него. Было обнаружено, что смеси, состоящие из NaB(OH)₄ и NaBH₄, начинают плавиться при 70°C с образованием жидкой фазы без разрушения близкого координационного окружения обоих типов атомов бора. При добавлении в смеси катализатора на основе кобальта наблюдается значительное выделение водорода. Конечными продуктами являются водород и аморфные бораты с общим составом, близким к [NaBO₂·0,75H₂O].

В результате выход водорода увеличился на 13% по массе и достиг 8,3% по абсолютной величине, что делает такой процесс интересным уже с практической точки зрения.

Работа выполнена коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Соловьев Михаил (группа специальных материалов, отдела функциональных материалов для химических источников энергии), Георгий  Малков (лаборатория полимерных резистов отдела полимеров и композиционных материалов), Олег Кравченко (Группа специальных материалов, Отдел функциональных материалов), Цветков Максим (лаборатория технологического горения ОГВ)

  в содружестве с учеными из университетов: Санкт-Петербургский государственный университет, и Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого

Reaction of NaBH4 and NaB(OH)4 as a way to increase the yield of hydrogen in catalytic hydrolysis of sodium borohydride by water. // Fuel, v.363, p.130984, 23 January 2024 Q1, IF=8.035
https://doi.org/10.1016/j.fuel.2024.130984

Ученые аналитически исследуют динамику одноэкситационных спинов в однородной цепи спинов-1/2, используя диагонализацию блока одноэкситационных состояний XX-гамильтониана. Это позволяет получить аналитические выражения для амплитуд вероятности, описывающих переходы между любыми двумя спинами цепи.

Проведенно исследование М-соседнего приближения в динамике спина с произвольным начальным состоянием и проанализирована его точность с использованием специальных интегральных характеристик. Ученые определили значение М, обеспечивающее необходимую точность приближения эволюции для цепей различной длины.

Исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Фельдман Е.Б., Кузнецова Е.И., Зенчук А.И. – Лаборатория спиновой динамики и спинового компьютинга

E. B. Fel’dman, E. I. Kuznetsova, Alexandre I. Zenchuk // One-excitation spin dynamics in homogeneous closed chain governed by XX-Hamiltonian // Quantum Information Processing, том 23, издание 2, номер публикации 39 Q-1, IF=2.5

https://doi.org/10.1007/s11128-023-04250-4

Дайджест (январь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. Эффективность и безопасность зуранолона, начатого одновременно с исследованием антидепрессантной активности у взрослых с большим депрессивным расстройством: результаты исследования CORAL фазы 3

Efficacy and safety of zuranolone co-initiated with an antidepressant in adults with major depressive disorder: results from the phase 3 CORAL study
Sagar V. Parikh et al.
Neuropsychopharmacology 2023

Зуранолон – новый антидепрессант для лечения послеродовой депрессии,одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) 4 августа 2023 г. Препарат является синтетическим нейроактивным стероидом и позитивным аллостерическим модулятором рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Послеродовая депрессия – одно из наиболее распространенных медицинских расстройств во время и после беременности,негативно влияющая как на мать, так и на ребенка. В двойном слепом, рандомизированном, амбулаторном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 участвовали женщины в возрасте от 18 до 45 лет со сроком беременности 6 месяцев или меньше. Зуранолон назначался перорально в дозе 30 мг ежедневно в течение 2 недель с рандомизацией 1:1 в группах плацебо: зуранолон. Зуранолон улучшил основные показатели симптомов депрессии и в целом хорошо переносился. Последние работы демонстрируют эффективность зуранолона также и при лечении большого депрессивного расстройства. Большое депрессивное расстройство-это психическое заболевание, которое может привести к инвалидности и функциональным нарушениям, которые не поддаются стандартному лечению. В третьей фазе исследования CORAL оценивались эффективность и безопасность зуранолона в дозе 50 мг, назначаемого одновременно со стандартной антидепрессантной терапией по сравнению с совместным назначением плацебо. Пациенты были в возрасте от 18 до 64 лет с диагнозом большое депрессивное расстройство с симптомами, присутствующими в течение ?4 недель. 534 участника рандомизировали 1:1 в группу слепого перорального приема зуранолон + «стандартная антидепрессантная терапия» один раз в день или плацебо + «стандартная антидепрессантная терапия» один раз в день в течение 14 дней в амбулаторных условиях, затем продолжали открытую стандартную антидепрессантную терапию еще 28 дней. Результаты испытания показали, что зуранолон в дозе 50 мг по сравнению с плацебо приводил к улучшение депрессивных симптомов на ранних этапах заболевания. Препарат, как правило, хорошо переносился без новых данных по безопасности по сравнению с ранее изученными более низкими дозами. Эти результаты подтверждают терапевтический потенциал зуранолона при лечении взрослых с большим депрессивным расстройством.

2. Мотиксафортид: первое одобрение

Motixafortide:First Approval
Drugs 2023, 83(17), 1635-1643

Рак- это совокупность заболеваний, ставших в настоящее время центральной проблемой и приоритетом в общественном здравоохранении, поскольку он представляет собой ведущую причину смертности и заболеваемости во всем мире. Описывается как патогенный процесс неконтролируемого роста и распространения клеток, приводящий к заболеванию, способному проникать и разрушать нормальные ткани организма и распространяться во всем организме. Множественная миелома, известная также как опухоль костного мозга и острый миелоидный лейкоз трудно поддаются лечению. Одним из наиболее успешных подходов считается введение пациенту собственных или донорских гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток. Новый препарат мотиксафортид стимулирует выработку таких клеток, а также сенсибилизирует опухоли к ингибиторам иммунных контрольных точек и химиотерапии. Он также показал эффективность и безопасность в лечении аденокарциномы поджелудочной железы. Мотиксафортид (BL-8040) представляет собой синтетический циклический пептид, состоящий из 14 аминокислот, который действует как селективный антагонист рецептора CXCR4.Целью для препарата является хемокиновый рецептор CXCR4-известная терапевтическая мишень в лечении онкологических заболеваний. Данный рецептор сверхэкспрессируется в клетках различных раковых опухолей.CXCR4 участвует в процессах роста, ангиогенеза, метастазирования, инвазии и в развитии резистентности. Сверхэкспрессия рецептора CXCR4,как было обнаружено в результате исследований, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Мотиксафортид получил одобрение FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) 11 сентября 2023 г. для использования в сочетании с филграстимом для мобилизации стволовых клеток для аутологичной трансплантации при множественной миеломе. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась безопасность и эффективность комбинации мотиксафортид + филграстим по сравнению с комбинацией плацебо + филграстим для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. Первая часть исследования включала 12 пациентов и представляла собой одноцентровый открытый вводный период для определения дозы мотиксафортида. Часть 2 исследования представляла собой двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в котором 122 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо подкожно инъекционного мотиксафортида + филграстим, либо плацебо + филграстим.В исследовании GENESIS фазы 3 67,5% пациентов, получавших мотиксафортид в сочетании с филграстимом, достигли цели по сбору CD34+ клеток по сравнению с 9,5% в группе плацебо. В обзоре сделан вывод, что мотиксафортид-перспективный пептидный препарат для лечения онкологических заболеваний. В сочетании с филграстимом мотиксафортид является безопасным и эффективным мобилизатором стволовых клеток, которые хорошо приживляются у реципиентов. Предварительные данные указывают на то, что показания для применения мотиксафортида существенно расширятся в ближайшей перспективе, а препарат прочно войдет в арсенал средств противораковой терапии.

3. Сигма-рецепторы как мишень для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств нервно-психического развития

Targeting Sigma Receptors for the Treatment of Neurodegenerative and Neurodevelopmental Disorders
Dicson S. Malar et al.
CNS Drugs 2023, 37, 399–440

Болезнь Альцгеймера – нейрогенеративное заболевание с прогрессирующей потерей когнитивных функций, обычно связанной с возрастом и невропатологией. Заметные симптомы, такие как потеря памяти и языковые проблемы, начинаются, когда происходит повреждение нейронов, ответственных за эти когнитивные функции. Другие симптомы, связанные с основными телесными функциями, такие как ходьба и глотание, впоследствии возникают по мере прогрессирования заболевания. Сигма-рецепторы классифицируются как отдельный класс внутриклеточных рецепторов. Среди них рецептор cигма-1 лучше всего изучен со стороны фармакологического применения. Этот рецептор со средней или высокой степенью аффинности связывает широкий спектр химических соединений самых разных структурных классов и разнообразных терапевтических и фармакологических свойств. Указанный рецептор участвует в формировании многих нейрологических и психиатрических состояний. Предполагается, что он действует как сенсор нормального функционирования кальция. В исследованиях последних лет была показана роль нарушения кальциевой сигнализации в патогенезе болезней Альцгеймера и Хантингтона. Таким образом рецептор сигма-1 является перспективным объектом, который можно рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень для лечения нейропатологических заболеваний. Амантадин – слабый антагонист NMDA, имеющий сродство к рецептору сигма-1.Этот препарат давно используется для лечения болезни Паркинсона. В настоящее время применяется форма препарата пролонгированного действия, чтобы помочь справиться с симптомами болезни Паркинсона в течение дня, а не предоставлять краткосрочное облегчение. Амантадин пролонгированного действия предназначен для медленного высвобождения препарата в течение нескольких часов, обеспечивая более стабильный уровень препарата в крови и, следовательно, более стабильный контроль симптомов. Амантадин пролонгированного действия также имеет более низкую вероятность возникновения определенных побочных эффектов, таких как тошнота и головокружение, по сравнению с амантадином немедленного высвобождения. Были проведены три клинические исследования амантадина пролонгированного действия на пациентах с рассеянным склерозом в отношении безопасности препарата и нарушения ходьбы. Амантадин пролонгированного действия в дозах 137 мг (165 пациентов) и 274 мг (132 пациента) улучшил скорость ходьбы по сравнению с группой плацебо (174 пациента). Флувоксамин является сильным агонистом рецептора сигма-1 и обладает мощным антидепрессивным эффектом. Недавние исследования показали, что он может помочь в лечении COVID-19.В открытом клиническом исследовании флувоксамин продемонстрировал антидепрессивную активность у пациентом с рассеянным склерозом. Придопидин, являющийся селективным лигандом рецептора сигма-1, в настоящее время находится на поздних стадиях клинических испытаний для лечения болезней Альцгеймера, Хантингтона и бокового амиотрофического склероза. Придопидин прошел рандомизированное двойное слепое клиническое исследование для лечения болезни Хантингтона. Препарат был неэффективен в дозах 20 мг/день и 45 мг/день. Однако более высокие дозы придопидина (90 мг/день и выше) или более длительные периоды лечения показывают многообещающие улучшения в некоторых аспектах болезни Хантингтона. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других лигандов рецептора сигма-1 (афобазол, фенфлурамин, флуоксетин и др.).

4. Новые соединения в лечении шизофрении – выборочный обзор

Novel Compounds in the Treatment of Schizophrenia – A Selective Review
Evangelia Maria Tsapakis et al.
Brain Sciences 2023, 13(8), 1193

Шизофрения – хронический нервно-психический синдром, существенно влияющий на повседневные функции и качество жизни. Лечение шизофрении остается серьезной проблемой в клинической практике, несмотря на огромный прогресс в психофармакологических исследованиях. Важными патогенными факторами, по предположительным данным, полученным в исследованиях, являются генетическая предрасположенность, условия жизни в раннем детстве, нейробиологические нарушения, психологические и социальные взаимодействия. В настоящее время активно изучаются нейробиологические механизмы заболевания, однако единой органической причины пока не установлено. Основным методом лечения шизофрении является использование антипсихотиков, которые могут привести к улучшению социального функционирования, действуя как на негативные и острые, так и на продуктивные симптомы психоза и препятствуя его дальнейшему развитию. Комбинация оланзапин/самидорфан была одобрена FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения взрослых с шизофренией или биполярным расстройством 1 типа в июне 2021 г. Этот метод лечения можно использовать для поддерживающей монотерапии или при лечении острых психотических, маниакальных или смешанных эпизодов. Оланзапин, действующий преимущественно через дофаминовые и 5-HT-рецепторы-одобренный антипсихотик второго поколения для лечения шизофрении и биполярного расстройства 1 типа. Самидорфан представляет собой опиоидный антагонист, действующий преимущественно на м-опиоидный рецептор. Целью 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования фазы 3,проведенного на 352 больных шизофренией в стадии обострения, была оценка антипсихотической эффективности и безопасности комбинации оланзапин/самидорфан. Результаты испытаний показали значительное улучшение состояния участников по сравнению с группой плацебо. Комбинация оланзапин/самидорфан была столь же эффективна, как и оланзапин, хорошо переносилась и имела профиль безопасности, аналогичный таковому у оланзапина. Наиболее частыми нежелательными явлениями для обоих вариантов терапии были увеличение веса, сонливость и сухость во рту. В еще одном 6-месячном клиническом исследовании с участием 561 пациента со стабильной шизофренией оценивались побочные явления при лечении комбинацией оланзапин/самидорфан по сравнению с монотерапией оланзапином. По сравнению с оланзапином использование комбинации приводило к меньшему увеличению веса. По результатам испытаний были сделаны выводы о положительном влиянии добавления самидорфана к оланзапину на его общую переносимость и особенно на увеличение веса, вызванное оланзапином, без различий в антипсихотической эффективности. Луматеперон – антипсихотик бутирофенонового ряда, одобренный FDA в 2019 г. для лечения шизофрении. Он является мощным антагонистом пресинаптического 5-НТ2А,частичным агонистом и постсинаптическим антагонистом дофаминовых D2-рецепторов,а также фосфопротеиновым модулятором дофаминовых рецепторов. Его одобрение было основано на результатах двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы 2 и 3,в которых луматеперон показал эффективность в качестве антипсихотического средства у взрослых с шизофренией в обострении. Луматеперон в дозе 42 мг показал значительную антипсихотическую эффективность по сравнению с плацебо и также продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, не связанный с экстрапирамидными побочными эффектами. В обзоре подробно рассмотрен также ряд других препаратов для лечения шизофрении (брилароксазин, эмраклидин, улотаронт и т.д.).

5. Шафран как перспективная терапия диабета и болезни Альцгеймера: механистический взгляд

Saffron as a promising therapy for diabetes and Alzheimer’s disease: mechanistic insights
Sarvin Sanaie et al.
Metabolic Brain Disease 2023, 38(1), 137-162

Распространенность болезни Альцгеймера и сахарного диабета увеличивается по мере старения общества и становится все более распространенной и важной социальной проблемой во всем мире. Накопление b-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков тау-белков в мозге являются признаками болезни Альцгеймера. Диабет признан основным фактором риска развития болезни Альцгеймера. Предполагается, что инсулинорезистентность участвует в агрегации амилоида-b в головном мозге. Предполагается, что диабетическое состояние может привести к патологии болезни Альцгеймера, запуску каскада процессов, включая воспаление и митохондриальную дисфункцию. Из-за ряда побочных эффектов синтетических химических препаратов и их высокой стоимости использование фитотерапии последнее время привлекает внимание к лечению диабета и болезни Альцгеймера. Шафран (Crocus sativus L.) и его активные ингредиенты проявляют противовоспалительные, антиоксидантные, антидиабетические и противоаритмические свойства. Он использовался в течение долгого времени в качестве пищевой добавки и продемонстрировал ряд примеров терапевтического использования. В отдельных исследованиях отмечен нейропротекторный эффект шафрана и его улучшающее воздействие на когнитивные функции, обучение и память. Исследования in vitro и in vivo показали, что шафран оказывает благотворное воздействие на пациентов с диабетом и может рассматриваться как многообещающее средство в профилактике диабетических осложнений. Пероральное применение шафрана в дозе 100 мг/сут в течение 12 недель у пациентов с диабетом снижало уровень холестерина. Результаты 5 рандомизированных клинических контролируемых исследований с участием 325 пациентов продемонстрировали, что прием 30 мг экстракта шафрана в день в течение 12-48 недель может улучшить когнитивные функции у пациентов с легкими когнитивными нарушениями или болезнью Альцгеймера. Сообщалось, что нейропротекторное действие физиологически активных компонентов шафрана кроцина и кроцетина может быть вызвано уменьшением митохондриальной дисфункции. При болезни Альцгеймера шафран, по-видимому, ингибирует образование и накопление b-амилоидных бляшек, которые являются характерными для патологии болезни Альцгеймера. Шафран также продемонстрировал потенциал улучшения памяти и познания при болезни Альцгеймера. На моделях болезни Паркинсона шафран демонстрирует защиту дофаминергических нейронов, которые дегенерируют при этом заболевании. Экстракт шафрана может уменьшить окислительный стресс, нейровоспаление и улучшить двигательную функцию на моделях болезни Паркинсона. Имеются клинические данные, что ежедневное потребление шафрана в дозе 200 мг пациентами с ишемией обнаруживает меньшую тяжесть инсульта в группе вмешательства по сравнению с группой плацебо. В обзоре сделаны выводы, что физиологически активные составляющие шафрана могут улучшить антиоксидантную защиту и окислительный стресс, а также уменьшить отложения b-амилоида как наиболее важного компонента в механизме прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Поэтому даются рекомендациии по рассмотрению возможности проведения когортных и крупных клинических исследований для оценки эффективности соединений шафрана при нейродегенеративных заболеваниях.

6. Стратегии лечения деменции, связанной с заболеванием, помимо болезни Альцгеймера: обновленная информация

Strategies for Treatment of Disease-Associated Dementia Beyond Alzheimer’s Disease: An Update
Sabiya Samim Khan et al.
Current Neuropharmacology 2023, 21(2), 309–339

Когнитивные нарушения, связанные с некоторыми неврологическими расстройствами, становятся растущей проблемой для общества, поскольку заболеваемость растет с каждым годом по мере общего старение населения. Молекулярный механизм, лежащий в основе формирования памяти и познания, был тщательно изучен, что привело к открытию многих потенциальных терапевтических целей на сегодняшний день. Многие заболевания связаны с деменцией и когнитивными нарушениями. Когнитивные дисфункции возникают вследствие ряда патологических изменений, происходящих в нейронах из-за основных патологических состояний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, а также нейробиологических состояний, такие как стресс, тревога, депрессия, шизофрения и т.д. Болезнь Паркинсона является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. Заболевание патологически характеризуется дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и наличием интрацитоплазматических включений (тельца Леви) в остаточных дофаминергических нейронах. Болезнь Паркинсона представляет собой преимущественно двигательное расстройство, клинически характеризующееся тремором покоя,ригидностью, гипокинезией и постуральной неустойчивостью. Тем не менее деменция является наиболее изнурительным симптомом, связанным с прогрессированием заболевания и представляет серьезную проблему для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. Деменция при болезни Паркинсона включает зрительные и слуховые галлюцинации, чувствительность к нейролептикам, когнитивные колебания и нарушения сна. К симптомам также относятся потеря способности принимать решения, негибкость в адаптации к изменениям, дезориентацию в знакомой обстановке, проблемы с обучением новым навыкам, трудности с концентрацией внимания, потеря кратковременной и долговременной памяти, проблемы с использованием и пониманием языка. Дофаминергические нейроны в разных областях мозга играют решающую роль в модуляции различных процессов, связанных с обучением и памятью. Помимо дофаминергического дефицита при деменции при болезни Паркинсона также наблюдаются холинергические, норадренергические и серотонинергические дисфункции. Ингибиторы холинэстеразы ривастигмин и донепезил являются лицензированными средствами для лечения когнитивной дисфункции или деменции. Клинические исследования донепезила в дозах 5–10 мг выявили улучшение когнитивных и исполнительных функций у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. В другом клиническом исследовании пациенты с болезнью Паркинсона получали прамипексол в дозе 1,5 мг/день или плацебо в течение 6–9 месяцев, а затем группе плацебо был назначен прамипексол на общую продолжительность до 15 месяцев. По результатам испытаний сделан вывод, что дифференциация при раннем и поздним начале приема прамипексола, была незначительной, что не поддерживают гипотезу о том, что прамипексол оказывает модифицирующее воздействие на заболевание. Ингибитор оксидазы В (МАО-В) разагилин завершил клиническое исследование фазы 2 в лечении деменции у пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера и исследование показало его потенциальный терапевтический эффект при симптоматическом лечении когнитивных расстройств у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. В обзоре подробно рассмотрены и терапия деменции при других заболеваниях (деменция, связанная с инсультом, деменция при травмах головного мозга, лобно-височная деменция и т.д.).

7. Обзор перспективных исследований лекарств, посвященных снижению уровня бета-амилоида в мозге для предотвращения и лечения деменции

Review of Advanced Drug Trials Focusing on the Reduction of Brain Beta-Amyloid to Prevent and Treat Dementia
Boris Decourt et al.
Journal of Experimental Pharmacology 2022, 14, 331-352

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием и обычно поражает пациентов старше 65 лет. Примерно в этом возрасте в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается заметное увеличение гибели нейронов, что часто приводит к значительной потере когнитивных способностей. Затронутые когнитивные функции включают информацию, способности к запоминанию, распознаванию и языковые навыки. В настоящее время нет подтвержденных методов лечения, которые могли бы надежно бороться с болезнью Альцгеймера. Внеклеточные бляшки амилоида-b и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки гиперфосфорилированного тау являются отличительными чертами болезни Альцгеймера и вероятно играют решающую роль в патологическом прогрессировании заболевания. За последние десятилетия низкомолекулярные препараты широко применяются в качестве способа модуляции ферментов и рецепторов. Благодаря точному химическому дизайну низкомолекулярные лекарства могут определенным образом воздействовать на ферменты или рецепторы. Такое нацеливание является эффективным способом ограничить действие препарата одним процессом, тем самым снижая риск каскадного эффекта и побочных явлений. Кроме того, количественная оценка дозы препарата, необходимой для предотвращения токсичности, относительно проста, поскольку обычно затрагивается только один молекулярный путь. Леветирацетам – противосудорожный препарат, предположительно ингибирующий передачу сигналов кальция. Годичное клиническое исследование, в котором леветирацетам вводился в дозе от 500 до 2000 мг пациентам с болезнью Альцгеймера, у которых были зарегистрированы эпизоды судорог, показало улучшение беглости речи и внимания. Побочные эффекты включали сонливость, головную боль и недостаток энергии. Одним из низкомолекулярных препаратов, который потенциально предотвращает накопление амилоида-b, является симуфилам. Было проведено клиническое исследование фазы 2b по сравнению симуфилама в дозах 50 мг и 100 мг два раза в день в течение 28 дней с плацебо у 64 пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера.GV-971 (олигоманнат натрия) является еще одним препаратом, способным регулировать деградацию амилоида-b. Олигоманнат натрия представляет собой смесь кислых линейных олигосахаридов, выделенных из бурых водорослей. Хотя механизм его действия неясен, один из предполагаемых вариантов заключается в том, что это соединение разрушает агрегаты амилоида-b. Клиническое исследование фазы 3 было проведено с участием 818 пациентов в Китае, в результате чего в группе лечения участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера были более высокие когнитивные показатели, чем в группе плацебо через 4, 12, 24 и 36 недель. В августе 2020 года в нескольких центрах по всему миру начато еще одно клиническое исследование олигоманната натрия фазы 3,в котором приняли участие 2046 участников с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера, которое продлится до 2025 г. В обзоре также подробно рассмотрены клинические данные одобренных FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) перепрофилированных низкомолекулярных препаратов, а также активная и пассивная иммунотерапии против амилоида-b.

8. Долгосрочная эффективность и безопасность зонисамида для лечения паркинсонизма у пациентов с деменцией с тельцами Леви: открытое продление фазы 3 рандомизированного контролируемого исследования

Long-Term Efficacy and Safety of Zonisamide for Treatment of Parkinsonism in Patients With Dementia With Lewy Bodies: An Open-Label Extension of a Phase three Randomized Controlled Trial
Toshinari Odawara et al.
The American Journal of Geriatric Psychiatry 2022, 30(3), 314-328

Деменция с тельцами Леви – вторая по распространенности форма деменции после болезни Альцгеймера. Заболевание характеризуется прогрессирующими функциональными нарушениями с основными клиническими признаками, такими как нарушение когнитивных функций, зрительные галлюцинации и паркинсонизм. Патологическое сходство между деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона, особенно появление обильных телец Леви, состоящих в основном из альфа-синуклеина в мозге и вегетативной нервной системе, указывают на то, что оба расстройства являются частью одного и того же спектра заболеваний. Леводопа эффективна при паркинсонизме при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона с деменцией, хотя риск ухудшения поведенческих и психологических симптомов деменции, включая зрительные галлюцинации и делирий, является фактором, ограничивающим дозу. Противоэпилептический препарат зонисамид применятся как средство для лечения болезни Паркинсона в дозах 25 или 50 мг/день. Зонисамид улучшал двигательную дисфункцию при болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви без ухудшения психиатрических симптомов. В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании фазы 3 участвовали 335 амбулаторных пациентов в возрасте от 20 до 89 лет с диагнозом деменция с тельцами Леви. После 4-недельного периода наблюдения, в течение которого все пациенты получали одинарное слепое плацебо, чтобы устранить эффект плацебо. Далее пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения плацебо или зонисамида в дозах 25 или 50 мг один раз в день в течение 12 недель в условиях двойного слепого исследования. В течение последующего 40-недельного открытого периода продления все пациенты первоначально получали зонисамид в дозе 25 мг/день в течение ?2 недель. После этого назначалась гибкая дозировка зонисамида 25 мг/день или 50 мг/день в зависимости от состояния больного, при этом измененная дозировка сохранялась более 2 недель. Основными нежелательными реакциями на терапию были снижение аппетита и сонливость, которые встречались с одинаковой частотой как в группе плацебо, так и в группе зонисамида, причем частота возникновения нежелательных явлений не увеличилась в течение открытого периода. В заключение сделаны выводы, что подтверждена эффективность зонисамида в дозах 25 или 50 мг/день при длительном лечении паркинсонизма у пациентов с деменцией с тельцами Леви без ухудшения психических симптомов или когнитивных функций. Таким образом зонисамид в качестве дополнения терапии леводопой может представлять собой полезный вариант лечения паркинсонизма с деменцией с тельцами Леви.

9. Управление деменцией при болезни Паркинсона: обновление текущих доказательств и будущие направления

Parkinson Disease Dementia Management: an Update of Current Evidence and Future Directions
Oliver Phillips et al.
Current Treatment Options in Neurology 2023, 25, 93–119

Болезнь Паркинсона – второе по распространенности нейродегенеративное расстройство после болезни Альцгеймера. По сравнению с болезнью Паркинсона без деменции, болезнь Паркинсона с деменцией связана с худшим качеством жизни, инвалидностью и обременением попечителей. Управление болезнью Паркинсона с деменцией многогранно, так как клиницисты должны учитывать симптомы когнитивных нарушений, психоза, настроения, а также моторные и немоторные симптомы. Мемантин является антагонистом N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. В трех двойных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях исследовали мемантин для лечения когнитивных нарушений при болезни Паркинсона с деменцией. В одном из них участвовали 120 участников с болезнью Паркинсона с деменцией и препарат не продемонстрировал значительного различия в когнитивных или нейропсихиатрических аспектах между плацебо и 20 мг мемантина в день. Однако в том же испытании участвовали 75 пациентов с деменцией с тельцами Леви и мемантин в дозе 20 мг в день показал значительно улучшенные нейропсихиатрические результаты по сравнению с группой плацебо. Эффективность расагилина, ингибитора MAO-B, часто используемого при лечении моторных симптомов болезни Паркинсона с легкими когнитивными нарушениями, был исследован в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Первое из них продемонстрировало, что у 55 пациентов с болезнью Паркинсона без деменции при дозе 1 мг расагилина в день в течение 3 месяцев улучшились показатели словесной беглости и внимания по сравнению с группой плацебо. Однако другое клиническое исследование на 170 пациентах с болезнью Паркинсона с легкими когнитивными нарушениями показало, что 1 мг расагилина в день в течение 24 недель не показал значительных когнитивных улучшений. В обзоре сделан вывод, что расагилин пригоден в качестве дополнительной терапии моторных симптомов, но не для когнитивных симптомов. Пимавансерин был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 2016 г. для лечения болезни Паркинсона с психозами. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 с участием 185 пациентов с болезнью Паркинсона с психозами, пимавансерин в дозе 40 мг в день показал большее снижение психотических симптомов, чем в группе плацебо. Пимавансерин хорошо переносился без ухудшение моторных характеристик. В ряде работ признано, что креатин и коэнзим Q10 имеют нейропротекторные эффекты из-за их антиоксидатных свойств, причем каждый препарат в отдельности не дает клинических эффектов у пациентов с болезнью Паркинсона. Однако в сочетании креатин в дозе 5 г два раза в день и коэнзим Q10 в дозе 100 мг три раза в день снижал скорость деградации когнитивных функций в течение 12 и 18 месяцев в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 75 пациенты с болезнью Паркинсона с легкими когнитивными нарушениями.В обзоре приведены клинические данные и других препаратов для терапии болезни Паркинсона с легкими когнитивными нарушениями (пирепемат, мевидален, кветиапин и др.).

10. Переход с разагилина на сафинамид в качестве дополнительной схемы терапии пациентов с леводопой: обзор литературы

Switching from Rasagiline to Safinamide as an Add-On Therapy Regimen in Patients with Levodopa:A Literature Review
Pilar Sanchez Alonso et al.
Brain Sciences 2023, 13(2), 276

Болезнь Паркинсона – сложное, прогрессирующее, возрастное заболевание, характеризующееся потерей дофаминергических нейронов, а также накоплением неправильно свернутого а-синуклеина, называемого тельцами Леви. Это приводит к обширному повреждению нейронов, продуцирующих дофамин, что в свою очередь вызывает дефицит дофамина в среднем мозге. Леводопа продолжает оставаться наиболее эффективным препаратом для симптоматического лечения болезни Паркинсона. Однако хроническое лечение леводопой в большинстве случаев связано с двигательными осложнениями у пациентов по мере прогрессирования заболевания. Поэтому клиницистам рекомендуется начинать прием леводопы с низких доз и постепенно повышать их. Дополнительные терапевтические препараты, такие как ингибиторы группы МАО-В сафинамид и разагилин могут быть желательным дополнением к терапии. Использование ингибиторов МАО-В для лечения болезни Паркинсона продемонстрировало их терапевтические преимущества, хорошую переносимость и безопасность, а также низкую частоту побочных эффектов. В целом эффективность сафинамида и разагилина в отношении двигательных симптомов при болезни Паркинсона была доказана. В различных исследованиях было показано, что эти препараты улучшают не только двигательную функцию, но и повседневную деятельность и качество жизни. Однако хотя разагилин и сафинамид относятся к ингибиторам МАО-В,между ними имеются различия. Разагилин может использоваться либо в качестве монотерапии (без леводопы),либо в качестве дополнительной терапии (с леводопой, либо с агонистами дофамина) при болезни Паркинсона. В отличие от него сафинамид используется для лечения пациентов с болезнью Паркинсона с колеблющимися симптомами средней и поздней стадии при стабильной дозе леводопы. Многочисленные исследования показали, что сафинамид и разагилин эффективны и безопасны в сочетании с леводопой. Среди наиболее частых побочных эффектов, зарегистрированных в клинических исследованиях сафинамида – дискинезия, падения, тошнота.В свою очередь нежелательными явлениями, вызываемые разагилином, являются головные боли, головокружения и бессонница. Доказательства эффективности сафинамида и разагилина в отношении двигательных симптомов при болезни Паркинсона были изучены в двух клинических рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Эффективность и безопасность сафинамида (50 мг/день и 100 мг/день) в качестве дополнительного препарата при терапии леводопой у пациентов со средней и поздней стадией болезни Паркинсона с двигательными колебаниями были подтверждены еще в одном дополнительном исследовании. Он также показал улучшение двигательной функции, а также общего клинического статуса и повседневной деятельности пациентов. Специальный анализ подгрупп пациентов с дискинезией от умеренной до тяжелой степени показал ее снижение при приеме сафинамида в дозе 100 мг/сут по сравнению с группой плацебо. В двойном клиническом слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с ранней стадией болезни Паркинсона были рандомизированы с дозами разагилина 1 мг/день в течение 18 месяцев, 2 мг/день в течение 18 месяцев и плацебо в течение девяти месяцев, а затем разагилин по 1 мг/день в течение девяти месяцев. В сравнении с группами плацебо разагилин в дозе 1 или 2 мг/день ассоциировался с более медленной скоростью ухудшения состояния пациентов в группах активных препаратов. В целом сделан вывод,что ингибиторы МАО-В являются полезным вариантом лечения болезни Паркинсона. В сочетании с общим хорошим профилем безопасности такая терапия приводит к значительному улучшению качества жизни пациентов.Дизайн и поддержка сайта: Отдел информации ИФА

Коммерциализация перовскитных солнечных элементов на основе сложных галогенидов свинца в значительной степени ограничена их низкой стабильностью при реальных условиях эксплуатации солнечных батарей. Среди трех основных внутренних факторов стресса, влияющих на производительность запечатанных солнечных элементов, а именно тепла, света и электрического поля, последний остается наименее изученным.

В данной работе исследователи продемонстрировали влияние различных материалов для транспортировки дырок (HTMs), таких как PEDOT:PSS, NiOx, PTAA и гибридные NiOx/PTAA, на электрически индуцированную деградацию перовскитных солнечных элементов p-i-n, собранных с использованием Cs_xFA_1−xPbI₃ в качестве поглотительного материала. Несмотря на то, что прикладываемое электрическое смещение приводило к деградации всех типов устройств независимо от используемого HTM, элементы, собранные с промежуточными слоями PTAA и NiOx/PTAA, оказались наиболее стабильными благодаря более высокой химической инертности PTAA по отношению к другим компонентам устройства.

Полученные результаты указывают на необходимость дальнейшего рационального проектирования новых HTMs, чтобы сделать перовскитные солнечные элементы достаточно стабильными для целевых практических приложений.

Исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Виктория Озерова, Никита Емельянов, Юрий Федотов, Любовь Фролова – Группа молекулярной и гибридной электроники, С. М. Алдошин – научный руководитель ФИЦ ПХФ И МХ РАН, Павел Трошин – Лаборатория функциональных материалов для электроники и медицины

При участии других центров исследований:

• Институт физики твердого тела Российской академии наук, Черноголовка, Россия
• Чжэнчжоуский научно-исследовательский институт, Харбинский технологический институт, Китай

Victoria V Ozerova, Nikita A. Emelianov, Lyubov A Frolova, Yuri S Fedotov, Sergey I Bredikhin, S. M. Aldoshin, Pavel A. Troshin // Impact of the hole-transport layer materials on the field-induced degradation of p-i-n perovskite solar cells // Sustainable Energy and Fuels, том 8, издание 5, страницы 997-1003 Q-1, IF=5.6

https://doi.org/10.1039/D3SE01458D