Рубрика: Научные публикации ФИЦ ПХФ и МХ РАН

Первоскитные солнечные батареи (PSCs) являются перспективным типом батарей с высокой эффективностью преобразования энергии. Однако один из главных вызовов в их разработке – это присутствие дефектов в первоскитных пленках, которые значительно ограничивают фотоэлектрическую эффективность и стабильность батарей.

В данном исследовании ученые предложили новый подход к пассивации дефектов в первоскитных пленках с помощью мультифункциональной молекулы бензокаин гидрохлорида (BHC).

Исследователи показали, что BHC сильно взаимодействует с компонентами первоскитного прекурсора и способствует изменению морфологии первоскитной пленки. Это позволяет улучшить выравнивание энергетических уровней на поверхности пленки и повысить эффективность транспортировки и извлечения носителей заряда.

В результате, BHC приводит к увеличению напряжения холостого хода (VOC) и коэффициента заполнения (FF), что повышает фотоэлектрическую эффективность (PCE) солнечных батарей.

Ученые установили, что PCE первоскитных солнечных батарей с никелевым оксидом в качестве слоя транспорта дырок увеличилась с 20,0% до 22,1% после пассивации BHC. Кроме того, пассивированные батареи продемонстрировали повышенную стабильность.

Расчеты DFT подтвердили способность BHC к улучшению выравнивания зон и предотвращению скопления дырок на границе раздела.

В этой работе ученые успешно сочетают теоретические расчеты с оптическими и электрическими характеристиками, что позволяет продемонстрировать преимущества пассивации BHC. Данное исследование открывает новые пути для улучшения эффективности и стабильности первоскитных солнечных батарей и способствует их коммерческому развитию.

Исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Лаврентий Гуцев – Лаборатория структурной химии, Виктория Озерова – Группа молекулярной и гибридной электроники, Никита Емельянов, Валерия Большакова, Павел Трошин – Лаборатория функциональных материалов для электроники и медицины, Никита Слесаренко – Лаборатория ядерного магнитного резонанса, Сергей Михайлович Алдошин – научный руководитель ФИЦ ПХФ и МХ РАН при участии других центров исследований:

• Гуанчжоуский институт преобразования энергии, Ключевая лаборатория возобновляемой энергии, Китайская академия наук, КНР
• Китайский университет науки и технологий, Хэфэй, КНР
• Институт микропроизводства, Луизианский технический университет, США
• Научно-исследовательский институт HIT в Чжэнчжоу, КНР
• Физический факультет, Florida A&M University, США
• Школа энергетики и окружающей среды, Факультет материаловедения и инженерии, Центр функциональной фотоники (CFP), КНР
• Научно-исследовательский институт Shenzhen City University of Hong Kong, КНР
• Южно-китайский технологический университет, КНР

Zukang Chen, Shuguang Cao, Shizi Luo, Lavrenty G Gutsev, Xiaoli Chen, Victoria V Ozerova, Nikita A Emelianov, Nikita A Slesarenko, Valeria S. Bolshakova, Yupeng Zheng, Zhuoneng Bi, Sergey M. Aldoshin,
Pavel A. Troshin, B. Ramu Ramachandran, Gennady L. Gutsev, Hsien-Yi Hsu, Qifan Xue, Xueqing Xu, // Enhanced Performance and Stability of Perovskite Solar Cells Through Surface Modification with Benzocaine Hydrochloride // ACS applied materials & interfaces, том 16, издание 38, страницы 50706-50716 Q-1, IF=9.5

DOI: 10.1021/acsami.4c09850

Дайджест №17 (октябрь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. Год в фармакологии: новые препараты, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2023 г.

A year in pharmacology: new drugs approved by the US Food and Drug Administration in 2023
Gizem Kayki-Mutlu et al.
Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 2024, 397, 2949–2970

Это очередной из традиционных ежегодных обзоров по препаратам, одобренных FDA в предыдущем году. Как и в предыдущих обзорах, новые препараты отнесены к одному из трех уровней инноваций: первый препарат по показаниям («first-in-indication»), первый препарат, использующий новый молекулярный механизм («first-in-class») и «next-in-class», т.е. препарат, использующий уже эксплуатируемый молекулярный механизм. За 2023 г. выделено 4 (7%) «первых по показаниям», 22 (36%) «первых в классе» и 35 (57%) «следующих в классе» препаратов (всего 54 препарата и 7 продуктов клеточной и генной терапии). По области лечения редкие заболевания (54%) и препараты для лечения рака (23%) снова оказались наиболее распространенными (и частично перекрывающимися) терапевтическими областями. 2023 год знаменует собой одобрение первой терапии, основанной на редактировании генов CRISPR/Cas9. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона являются стандартным методом лечения злокачественных новообразований. Пиртобрутиниб является пероральным, мощным, высокоселективным и нековалентным ингибитором тирозинкиназы Брутона, и он был впервые одобрен в январе 2023 г. в рамках ускоренного одобрения для лечения рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы у взрослых после двух или более линий системной терапии. В декабре 2023 г. пиртобрутиниб был одобрен для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и мелкой лимфоцитарной лимфомы. Мышечная дистрофия Дюшенна является генетическим инвалидизирующим заболеванием, при котором прогрессирующая потеря мышечной ткани и функции приводит к необходимости использовать инвалидное кресло начиная с 10-12 лет и неинвазивную искусственную вентиляцию легких – в возрасте около 20 лет. Основное проявление – слабость мышц, затруднения при движениях с детского возраста, которые прогрессируют с течением времени. Начало заболевания проявляется в раннем детстве и заканчивается смертью в позднем подростковом возрасте. Ваморолон – первый в своем классе диссоциативный стероидный противовоспалительный пероральный препарат, который связывается с теми же рецепторами-мишенями, что и кортикостероиды. Он был одобрен FDA 26 октября 2023 г. для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов 2 лет и старше. Alopecia areata (алопеция) – это аутоиммунное заболевание, которое вызывает выпадение волос в основном в коже головы, а также на лице и других областях. Ритлецитиниб (PF-06651600) является высокоселективным и необратимым ингибитором янус-киназы 3 (JAK3). 23 июня 2023 г. он был одобрен FDA для лечения тяжелой очаговой алопеции (Alopecia areata) у взрослых и подростков от 12 лет и старше. В обзоре рассмотрены и другие препараты, одобренные FDA в 2023 г. в различных областях медицины (онкология, гематология, неврология и др.).

2. Эффективность и безопасность ксаномелина-троспия хлорида при шизофрении. Рандомизированное клиническое исследование

Efficacy and Safety of Xanomeline-Trospium Chloride in Schizophrenia. A Randomized Clinical Trial
Inder Kaul et al.
JAMA Psychiatry 2024, 81(8), 749-756

Шизофрения – сложное и тяжелое психическое расстройство, нарушающее нормальный процесс обработки информации в мозгу. Фармакологический стандарт медицинской помощи при лечении шизофрении основывается на применении антипсихотиков, которые являются единственными адекватными препаратами для лечения этого заболевания. Первоначально с открытием типичных антипсихотиков, воздействующих на дофаминовые рецепторы, лечение было направлено на устранение галлюцинаций и бреда, называемых положительными симптомами. За этим последовало открытие атипичных нейролептиков, воздействующих на серотонинергические и дофаминовые рецепторы. Однако эти вещества имеют многочисленные побочные эффекты, особенно экстрапирамидные, и проблемы с обменом веществ. Антипсихотические препараты первого поколения блокируют дофаминовые D2-рецепторы, и неселективный характер этих препаратов может привести к различным побочным эффектам у пациентов. В отличие от них антипсихотические препараты второго поколения избирательно блокируют дофаминовые D2-рецепторы и рецепторы серотонина 5-HT2A, что делает их наиболее часто назначаемыми лекарствами для лечения шизофрении. 26 сентября 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило антипсихотический препарат Cobenfy (ксаномелин и троспия хлорид) компании Bristol Myers Squibb – первое новое средство лечения шизофрении за более чем три десятилетия. Препарат принимается дважды в день в виде таблетки. Cobenfy сочетает в себе ксаномелин, экспериментальный препарат для лечения болезни Альцгеймера, с троспием, который помогает подавить побочные эффекты. В отличие от современных антипсихотических препаратов ксаномелин не связывается напрямую с дофаминовыми рецепторами. Вместо этого он воздействует на мускариновые рецепторы M1 и M4 в центральной нервной системе. Добавление троспия не позволяет ксаномелину пересекать гематоэнцефалический барьер и активировать рецепторы, которые могут вызывать у людей тошноту, запоры и другие желудочно-кишечные расстройства. EMERGENT-3 было 3-й фазой многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, 5-недельного исследования ксаномелина-троспия хлорида у людей с шизофренией, переживающих острый психоз. 256 участников в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом шизофрении, установленным путем комплексной психиатрической оценки (125 в группе ксаномелин-троспий и 131 в группе плацебо) были рандомизированы 1:1 для получения ксаномелина-троспия хлорида (максимальная доза ксаномелина 125 мг/троспия 30 мг) или плацебо в течение 5 недель. Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота, рвота и диспепсия. По результатам испытаний сделан вывод, что ксаномелин-троспий был эффективен и хорошо переносился у людей с шизофренией, переживающих острый психоз. Эти результаты, вместе с ранее сообщенными и последовательными результатами испытаний EMERGENT-1 и EMERGENT-2, подтверждают потенциал ксаномелина-троспия быть первым в предполагаемом новом классе антипсихотических препаратов, нацеленных на мускариновые рецепторы, и альтернативой антагонистам рецепторов дофамина D2, не связанных с побочными эффектами.

3. Нейробиология депрессии при болезни Паркинсона: взгляд на эпидемиологию, молекулярные механизмы и стратегии лечения

Neurobiology of depression in Parkinson’s disease: Insights into epidemiology, molecular mechanisms and treatment strategies
Mir Hilal Ahmad et al.
Ageing Research Reviews 2023, 85, 101840

Болезнь Паркинсона является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных расстройств. Она включает в себя прогрессирующую потерю дофаминергических нейронов в компактной части Substantia nigra и потерю дофамина в базальных ганглиях. Прогрессирующая гибель дофаминергических нейронов и появление характерных гранулярных агрегатов aльфа-синуклеина в сферических бледных телах в виде цитоплазматических включений, известных как тельца Леви, являются характерными невропатологическими характеристиками болезни Паркинсона. Болезнь Паркинсона обычно известна своими кардинальными двигательными проявлениями, такими как брадикинезия, мышечная ригидность, тремор покоя и постуральная нестабильность. Кроме того, немоторные дисфункции, такие как нарушения сна, депрессии, иногда предшествующие моторным симптомам, могут представлять собой первые проявления болезни Паркинсона и даже становиться тяжелыми на более поздних стадиях прогрессирования заболевания, приводя к тяжелой инвалидности и ухудшению качества жизни. К числу немоторных симптомов относится также депрессия, которая может иметь пагубные последствия для жизни. Депрессия является многофакторной и демонстрирует бимодальное прогрессирование при болезни Паркинсона, но ее основные молекулярные механизмы плохо изучены. Исследования, демонстрирующие патофизиологию депрессии при болезни Паркинсона и конкретные стратегии лечения симптомов, похожих на депрессию, у пациентов с болезнью Паркинсона в значительной степени отсутствуют, часто недооцениваются, недостаточно распознаются и, следовательно, неадекватно/недостаточно лечатся. Тем не менее отчеты показывают, что заболеваемость депрессией составляет примерно 20–30% пациентов с болезнью Паркинсона и может предшествовать появлению двигательных симптомов. Антидепрессанты повышают нейропластичность и нейрогенез, что делает их многообещающими терапевтическими средствами в терапии депрессии при болезни Паркинсона. Использование трициклических антидепрессантов при лечении депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона показывает некоторую степень эффективности и, кроме того, они проявляют дофаминергические эффекты. Использование трициклических антидепрессантов ограничено из-за типичных побочных эффектов, характерных для пациентов с болезнью Паркинсона, таких как возбуждение, ортостатическая гипотензия и антихолинергические эффекты. Рандомизированные клинические исследования трициклических антидепрессантов показало, что нортриптилин и дезипрамин были эффективны в профилактике депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона. Ингибиторы моноаминоксидазы также обладают антидепрессантными свойствами у пациентов с болезнью Паркинсона, изменяя количество дофамина в синаптической щели. Фенелзин является мощным неселективным и необратимым ингибитором МАО А и МАО В, использующийся в качестве антидепрессанта и действующий путем восстановления баланса нейромедиаторов в головном мозге. Ингибиторы моноаминоксидазы типа B селегилин и разагилин также применяются для лечения болезни Паркинсона. Эти препараты облегчают двигательные симптомы и улучшают моторику на поздних стадиях заболевания. Имеется ряд исследований, подтверждающих пользу ингибиторов моноаминоксидазы типа В на немоторные симптомы болезни Паркинсона, такие как изменение настроения, когнитивные нарушения, нарушения сна и утомляемость. В обзоре рассмотрены и другие препараты для лечения депрессии при болезни Паркинсона (атомоксетин, транилципромин, бупропион и др.).

4. Листья чая (Camellia sinensis) накапливают более высокие уровни алюминия: потенциальный риск для здоровья – болезнь Альцгеймера (БА): обновленный обзор доказательств

Tea (Camellia sinensis) leaves accumulate higher levels of Aluminum: Potential Health Risk- Alzheimer’s disease (AD): An updated review of evidence
Ravindra B. Malabadi et al.
GSC Advanced Research and Reviews, 2024, 20(01), 313–337

Чай является вторым по популярности потребляемым напитком в мире после воды. Это один из самых распространенных напитков во всем мире и производится из листьев Camellia sinensis. Хорошо известно, что чайное растение накапливает алюминий, который необходим для роста корней чая, в своих листьях в большей степени, чем большинство других съедобных растений. Суточная допустимая норма потребления алюминия составляет 6–14 мг/день для подростков и взрослых, как установлено Объединенным комитетом экспертов ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения) по пищевым добавкам. Гипотеза о том, что алюминий является экологическим фактором, способствующим патогенезу болезни Альцгеймера, названная «алюминиевой гипотезой», была предложена в 1960-х годах на основе различных нейротоксикологических, аналитических и эпидемиологических исследований. Несмотря на эти результаты, «алюминиевая гипотеза» является предметом многочисленных споров и критики в течение нескольких десятилетий. Связь между потреблением чая и деменцией достоверно пока не установлена. Напротив, ряд эпидемиологических исследований и системных обзоров приходят к выводу, что потребление чая может подавлять старение мозга и улучшать когнитивную дисфункцию. Недавнее когортное исследование показало, что потребление чая было связано с более низкими рисками деменции, постинсультной деменции и инсульта. Как потенциально модифицируемый фактор образа жизни, потребление чая может играть ключевую роль в первичной профилактике деменции. Чай является широко потребляемым напитком во всем мире и содержит различные виды биомолекул, таких как полифенолы. Было обнаружено, что потребление чая связано с профилактикой различных заболеваний, таких как инсульт, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания. Недавно накопленные эпидемиологические исследования и системные обзоры предположили, что потребление чая может подавлять старение мозга и улучшать когнитивную дисфункцию. Алюминий является самым распространенным металлом в земной коре. Этот металл является известным нейротоксином, и воздействие алюминия считается фактором риска патогенеза болезни Альцгеймера. Несмотря на то что его токсичность хорошо документирована, роль алюминия в патогенезе нескольких неврологических заболеваний остается спорной в научной литературе. Согласно обзору литературы, была высказана мысль о связи между воздействием алюминия и нейродегенеративными заболеваниями, включая диализную энцефалопатию, боковой амиотрофический склероз, деменцию при паркинсонизме и болезнь Альцгеймера. В последние годы обеспокоенность относительно воздействия загрязнения алюминием на здоровье человека привлекла значительное внимание. В обзоре подробно рассмотрены и проанализированы все стороны потребления чая и его влияние на когнитивные функции человека.

5. Молекулярные механизмы нейровоспаления при старении и прогрессировании болезни Альцгеймера

Molecular Mechanisms of Neuroinflammation in Aging and Alzheimer’s Disease Progression
Felicia Liana Andronie-Cioara et al.
International Journal of Molecular Sciences 2023, 24(3), 1869

Среди нейродегенеративных заболеваний болезнь Альцгеймера заболевание является наиболее распространенной формой деменции, от которой в настоящее время страдают около 50 миллионов человек. Старение является наиболее заметным фактором риска позднего начала болезни Альцгеймера. Механизмы воспалительного состояния как на периферии, так и в центральной нервной системе, приводящие к хроническому нейровоспалению, до сих пор изучаются. Тем не менее нейровоспаление значительно усиливается за счет накопления бета-амилоида и ускоряет прогрессирование болезни Альцгеймера различными путями. Таким образом, воздействие на нейровоспаление с помощью различных путей может оказаться ценной терапевтической стратегией. Убедительные доказательства указывают на нейрональную митохондриальную дисфункцию в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Эпидемиологические исследования на доклинических моделях показали, что длительное использование нестероидных противовоспалительных препаратов было связано со снижением риска болезни Альцгеймера. Однако при оценке в клинических испытаниях нестероидные противовоспалительные препараты не продемонстрировали преимуществ, за исключением одного исследования с использованием индометацина, впоследствии не воспроизведенного. Тем не менее было показано, что новый нестероидный противовоспалительный препарат итанапразед (CHF5074), проходящий клинические испытания фазы 2, снижает выработку провоспалительных цитокинов. В ряде исследований установлено, что агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR) снижают выработку провоспалительных цитокинов, а также накопление бета-амилоида на доклинических моделях с болезнью Альцгеймера. Агонист PPAR росиглитазон в предварительном плацебо-контролируемом исследовании в дозе 4 мг в течение 6 месяцев, проведенном на 30 субъектах (20 с легкой степенью болезни Альцгеймера и 10 контрольных), существенно улучшал когнитивные показатели. К сожалению, результаты не были воспроизведены в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 (REFLECT-2 и REFLECT-3), проведенных на 1496 (REFLECT-2) и 1468 участниках (REFLECT-3), случайным образом радомизированных на 2 или 8 мг росиглитазона в течение 54 недель в качестве дополнительной терапии к ингибиторам ацетилхолинэстеразы. Мазитиниб – высокоселективный ингибитор тирозинкиназы, применяющийся перорально в качестве противоопухолевого, нейропротекторного и противовоспалительного агента. Имеются данные, что как ингибитор тирозинкиназы он предотвращает нейровоспаление центральной нервной системы при рассеянном склерозе, инсульте и болезни Альцгеймера. Рандомизированное клиническое исследование показало, что пациенты, получавшие мазитиниб в дозе 4,5 мг/кг/день, имели удлиненную выживаемость, составляющую около двух лет по сравнению с группой плацебо. Результаты испытания также показали, что улучшение состояния пациентов более вероятно после начала лечения мазитинибом на более ранней стадии заболевания. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для борьбы с нейровоспалением (нефламапимод, кверцетин, дазатиниб и др.).

6. Фармакологическое лечение когнитивных нарушений, связанных с шизофренией: современное состояние и перспективы на будущее

Pharmacological Treatment of Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia: State of the Art and Future Perspectives
Antonio Vita et al.
Schizophrenia Bulletin Open 2024, 5(1), sgae013

Расстройства шизофренического спектра представляют собой тяжелые и часто изнурительные психические расстройства, которые часто оказывают постоянное негативное влияние на функционирование людей и реальные результаты их деятельности. Когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, представляют собой одно из основных измерений расстройств шизофренического спектра с важным негативным влиянием на реальные функциональные результаты людей, живущих с шизофренией. Лечение когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, представляет собой терапевтическую цель значительной важности, и хотя когнитивно-ориентированные доказательные психосоциальные вмешательства доступны, эффективное фармакологическое лечение может стать переломным моментом в жизни людей с шизофренией. Цель данного обзора – предоставить подробный обзор имеющихся доказательств относительно эффектов имеющихся в настоящее время фармакологических средств и новых фармакологических средств для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Иклепертин (BI 425809) – это селективный ингибитор транспортера глицина 1 (GlyT1), который был разработан и в настоящее время исследуется специально в качестве дополнения к антипсихотической терапии для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Доклинические исследования препарата показали положительное влияние на когнитивные результаты, в то время как несколько исследований фазы 1 подтвердили его безопасность и фармакокинетический профиль: побочные эффекты обычно проявляются при высоких дозировках, являются достаточно легкими и включают головную боль, сонливость, усталость, головокружение и нечеткость зрения. Исследование фазы 2 также продемонстрировало многообещающие результаты: 509 участников были случайным образом распределены в группы с дозами 2, 5, 10 и 25 мг иклепертина или плацебо в пропорции 1:1:1:1:2. Клинически значимые эффекты, связанные с группой иклепертина, наблюдались в конечной точке исследования через 12 недель, при этом наблюдался значительная зависимость эффекта от дозы, хотя дозы 10 и 25 мг не давали существенно различающихся результатов. Лувадаксистат (TAK-831, NBI-1065844) действует как селективный и мощный ингибитор активности оксидазы d-аминокислот (DAAO) и продемонстрировал положительное влияние на нейрокогнитивные и социальные когнитивные функции на доклинических моделях. Кроме того, эффекты лувадаксистата в качестве дополнительного лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией оценивались с использованием краткой оценки когнитивных функций при шизофрении в двух полных испытаниях фазы 2. В одном испытании изучали зффекты лувадаксистата в дозах 50 и 500 мг по сравнению с плацебо в течение 8 дней у 31 участника. В другом исследовании INTERACT лувадаксистат в дозах 50, 125 и 500 мг сравнивали с плацебо в выборке из 315 участников. Анализы результатов испытаний в настоящее время проходят процедуры контроля качества. В обоих испытаниях лувадаксистат показал хороший профиль переносимости. В обзоре рассмотрены и другие как традиционные, так и новые препараты для терапии когнитивных нарушений, связанных с шизофренией (буспирон, ралоксифен, ксаномелин и др.).

7. Модифицирующие заболевание терапии для рецидивирующего/активного вторичного прогрессирующего рассеянного склероза – обзор данных, полученных в ходе рандомизированных клинических испытаний, полученных в популяции

Disease-modifying therapies for relapsing/active secondary progressive multiple sclerosis – a review of population-specific evidence from randomized clinical trials
Antonios Bayas et al.
Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2023, 16, 17562864221146836

Рассеянный склероз – хроническое воспалительное аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, связанное с нейродегенерацией, которое изначально проявляется рецидивирующе-ремиттирующим течением у большинства пациентов (рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз). После переменного периода у некоторых пациентов развивается постепенное ухудшение неврологической функции, независимое от рецидивов, которое называется вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом. Заболевание в основном возникает в молодом и среднем возрасте (10-59 лет), обычно около 30 лет, но может встречаться и у детей. Как многие аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз чаще встречается у женщин и начинается у них в среднем на 1-2 года раньше, в то время как у мужчин преобладает неблагоприятная прогрессирующая форма течения заболевания. Рассеянный склероз не считается наследственным заболеванием, однако показано, что некоторые генетические изменения увеличивают риск развития заболевания. Лечение рассеянного склероза зависит от характера протекания болезни. При ремиттирующем течении заболевания необходимо лечение обострений, профилактика обострений, замедление перехода в стадию вторичного прогрессирования, а также симптоматическое лечение депрессии, болевых симптомов, нарушений мочеиспускания, синдрома хронической усталости и др. При вторично-прогрессирующем типе рассеянного склероза помимо симптоматического лечения целью является замедление прогрессирования болезни. Кладрибин (2-хлородезоксиаденозин), является хлорсодержащим пуриновым производным, обладающим резистентностью к действию аденозиндезаминазы. Подавляет аутоиммунные воспалительные процессы, лежащие в основе развития рассеянного склероза, за счет избирательного угнетения активности лимфоцитов. На фоне лечения кладрибином отмечено уменьшение числа рецидивов, снижение активности заболевания в мозговой ткани и замедление прогрессирования инвалидизации пациента. В рандомизированном клиническом исследовании Cladribine Tablets Treating Multiple Sclerosis Orally (CLARITY) исследовались эффективность и безопасность кладрибина в 96-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании фазы 3 с участием пациентов с рецидивирующим-ремиттирующим рассеянным склерозом. 1326 пациентов были рандомизированы в приблизительном соотношении 1:1:1 для получения одной из двух кумулятивных доз таблеток кладрибина (либо 3,5 мг, либо 5,25 мг на килограмм веса тела) или соответствующего плацебо, которые давались двумя или четырьмя короткими курсами в течение первых 48 недель, затем двумя короткими курсами, начиная с 48-й и 52-й недели (в общей сложности от 8 до 20 дней в году). Первичной конечной точкой была частота рецидивов на 96 неделе. Среди пациентов, получавших таблетки кладрибина (3,5 мг или 5,25 мг на килограмм), наблюдалась значительно более низкая годовая частота рецидивов, чем в группе плацебо. По результатам испытаний сделан вывод, что лечение кладрибином значительно снизило частоту рецидивов, риск прогрессирования инвалидности и показатели активности заболевания по данным МРТ на 96 неделе.

8. Правда или ложь? Болезнь Альцгеймера- это диабет 3 типа: доказательства от «скамьи до постели»

True or false? Alzheimer’s disease is type 3 diabetes: Evidences from bench to bedside
Yong Peng et al.
Ageing Research Reviews 2024, 99, 102383

Во всем мире болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным хроническим нейродегенеративным расстройством, приводящим к когнитивным нарушениям, таким как афазия и агнозия, а также к психическим симптомам, таким как поведенческие отклонения, которые ложатся тяжелым психологическим и финансовым бременем на семьи больных. В настоящее время это – хроническое прогрессирующие заболевание со скрытым началом, неизвестной причиной и длительным течением. Оно характеризуется в основном когнитивными нарушениями, такими как афазия и агнозия и психическими проблемами, включая галлюцинации, бред и поведенческие проблемы, что приводит к значительному снижению качества жизни пожилых людей. Сахарный диабет – одно из наиболее распространенных хронических метаболических заболеваний, характеризующееся множественными осложнениями и повышенным риском преждевременной смерти. Недавние исследования показывают, что болезнь Альцгеймера имеет множество общих связей с состояниями, ассоциированными с инсулинорезистентностью, включая нейровоспаление, нарушение сигнализации инсулина, окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и метаболический синдром. Инсулинорезистентность головного мозга и амилоидогенез являются основными патологическими особенностями снижения когнитивных функций, связанных с диабетом, и развития болезни Альцгеймера. В обзоре представлен критический обзор взаимосвязи между резистентностью к инсулину, бета-амилоидом, окислительным стрессом, митохондриальной гипотезой, аномальным фосфорилированием тау-белка, воспалительной реакцией, высоким уровнем глюкозы в крови, нейротрансмиттерами и сигнальными путями, сосудистыми проблемами при болезни Альцгеймера и диабете, а также сходствами между двумя заболеваниями. Понимание основных механизмов, лежащих в основе этого пагубного взаимодействия, может дать шансы на разработку успешных терапевтических стратегий. Недавно появившийся термин «диабет 3 типа» начал использоваться, когда проблема резистентности к инсулину или дефектов в передаче сигналов инсулина была замечена при болезни Альцгеймера. Его обычно называют диабетом мозга, и механизм, лежащий в основе «диабета 3 типа», широко изучается. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа риск развития болезни Альцгеймера на 65 % выше, чем у людей с нормальным уровнем сахара в крови. В обзоре подробно рассмотрено применение противодиабетических препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Эмпаглифлозин является мощным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). У 21 человека в возрасте 55 лет и старше, не страдающих диабетом, 14 дней лечения эмпаглифлозином улучшили сигнальные пути инсулина в мозге. В популяционной когорте пациенты, которым были назначены ингибиторы SGLT2, показали снижение риска возникновения деменции на 11 % по сравнению с лицами, не принимающими их. Таким образом, ингибиторы SGLT2 являются перспективными кандидатами для облегчения дефицита мозговой инсулиновой сигнализации и глутаматной эксайтотоксичности, наблюдаемых при болезни Альцгеймера. В обзоре также рассмотрены примеры применения препаратов против болезни Альцгеймера для терапии сахарного диабета 2 типа. В публикации сделан вывод, что в настоящее время результаты клинических, эпидемиологических и молекулярных исследований в целом оправдывают использование термина «диабет 3 типа» для болезни Альцгеймера.

9. Изучение метиленового синего и его производных в лечении болезни Альцгеймера: комплексный обзор рандомизированных контролируемых испытаний

Exploring Methylene Blue and Its Derivatives in Alzheimer’s Treatment: A Comprehensive Review of Randomized Control Trials
Muhammad Usman Hashmi et al.
Cureus 2023, 15(10), e46732

Болезнь Альцгеймера – широко распространенное нейропатологическое заболевание, характеризующееся постепенным снижение когнитивных способностей, что в конечном итоге приводит к развитию тяжелой деменции. Более 95% случаев болезни Альцгеймера появляются в позднем возрасте, причем наиболее значимым фактором риска является пожилой возраст. Гистопатологически болезнь Альцгеймера отличается наличием внутриклеточных клубков нейрофибриллярных тканей, состоящих из гиперфосфорилированных тау-белков и внеклеточных бета-амилоидных бляшек в головном мозге. Другими факторами риска являются воспалительные состояния, сердечно-сосудистые заболевания и травматические повреждения головного мозга. Краситель метиленовый синий (хлорид метилтиониния), являющийся производным фенотиазина, нашел широкое применение во многих областях, таких как бактериология, и используется в качестве антисептика при различных заболеваниях. Это вещество получило одобрение FDA для лечения нескольких заболеваний, таких как клаустрофобия и малярия. Многочисленные исследования показали, что метиленовый синий снижает риск нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, ишемическое поражение головного мозга, а также эпилептический статус и болезнь Лебера. В настоящее время показано, что метиленовый синий ослабляет образование бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, а также частично восстанавливает нарушения митохондриальной функции и клеточного метаболизма. Кроме того, различные нейротрансмиттерные системы (холинергическая, серотонинергическая и глутаматергическая), которые, как полагают, играют важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера и других когнитивных расстройств, также подвержены влиянию метиленового синего. В большинстве исследований метиленовый синий используется как хлорид метилтиониния в его исходном состоянии; однако физиологически релевантным состоянием препарата является восстановленная форма, и в клинических испытаниях на людях при болезни Альцгеймера использовались обе формы – лейкометилтиониний (LMTM или TRx0237) и окисленный метиленовый синий. Испытания метиленового синего фазы 2 показали некоторые перспективы в качестве монотерапии. Испытания TRx0237 фазы 3 у пациентов с болезнью Альцгеймера не показали доказательств эффективности в качестве дополнения, но, возможно, полезны в качестве монотерапии. В 24-недельном рандомизированном клиническом исследовании фазы 2 с участием 321 пациента проверялся эффект метиленового синего у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести, которые в настоящее время не принимают ингибиторы ацетилхолинэстеразы или мемантин. У пациентов с умеренной болезнью Альцгеймера метиленовый синий, принимаемый в виде таблеток по 60 мг 3 раза в день, улучшал когнитивные функции. У пациентов с легкой степенью тяжести, хотя и не было никаких когнитивных преимуществ, наблюдалось улучшение относительного мозгового кровотока. Когнитивные преимущества сохранялись в течение 50-недельного продления приема метиленового синего. Не было никаких преимуществ при более высокой номинальной дозе 228 мг/день. Данные этих клинических испытаний на относительно небольшом количестве пациентов кажутся многообещающими. Однако эти результаты должны быть подтверждены более обширными исследованиями.

10. Алкалоиды как основные лекарственные препараты в лечении болезни Альцгеймера: механистические и терапевтические идеи

Alkaloids as drug leads in Alzheimer’s treatment: Mechanistic and therapeutic insights
Md. Rezaul Islam et al.
Brain Research 2024, 1834, 148886

Нейродегенеративные заболевания – это генетические состояния, характеризующиеся прогрессирующей дисфункцией центральной или периферической нервной системы. Старение является основной причиной возрастных деменций, таких как болезнь Альцгеймера. Патогенные признаки болезни Альцгеймера включают нейровоспаление, образование внеклеточных бета-амилоидных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, которые состоят из гиперфосфорилированного тау-белка. Первым шагом в восстановлении уровней нейротрансмиттеров является ингибирование ферментов ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы. Нейропротекция также предполагает, что антиоксиданты могут помочь смягчить окислительный стресс, который возникает на ранних стадиях дегенеративных процессов заболевания, за счет снижения воздействия свободных радикалов на нервные клетки. Другой метод направлен на конкретные аспекты болезни Альцгеймера, включая снижение продукции и агрегации пептида бета-амилоида и ингибирование ферментов секретазы, участвующих в амилоидогенном пути. Алкалоиды – это органические азотсодержащие химические вещества, встречающиеся в основном в растениях, особенно в определенных группах цветковых растений. В обзоре рассматриваются нейропротекторные свойства алкалоидов при болезни Альцгеймера, уделяя особое внимание их способности регулировать пути, такие как агрегация бета-амилоида, окислительный стресс, синаптическая дисфункция, гиперфосфорилирование тау и нейровоспаление. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило 2 алкалоида, галантамин и ривастигмин, являющиеся ингибиторами ацетилхолинэстеразы, для лечения болезни Альцгеймера. Хуперзин А, выделенный из китайской травы Huperzia serrata, является мощным, обратимым, селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы, который имеет механизм действия, аналогичный донепезилу, ривастигмину и галантамину. Было проведено 6 рандомизированных клинических испытаний с 454 участниками с болезнью Альцгеймера, в которых дозы хуперзина А варьировались от 0,2 мг до 0,8 мг в день. Отмечалось, что хуперзин А хорошо переносился в дозах до 0,4 мг два раза в день в течение 24 недель, даже у пациентов, которые не могли принимать другие ингибиторы холинэстеразы. В целом хуперзин А, по-видимому, оказывает некоторое благотворное влияние на улучшение когнитивных функций, повседневную активность и глобальную клиническую оценку у участников с болезнью Альцгеймера. Берберин – изохинолиновый алкалоид, обладающий различными фармакологическими свойствами, включая противомикробные, снижающие уровень глюкозы и холестерина, противоопухолевые и иммуномодулирующие свойства. Ряд исследований показывает, что берберин может быть полезен при болезни Альцгеймера, ограничивая патогенез внеклеточных бета-амилоидных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков. Все больше доказательств указывают на то, что берберин играет защитную роль при атеросклерозе, связанную со свойствами снижения уровня липидов и глюкозы, что подразумевает, что берберин имеет потенциал для ингибирования этих факторов риска болезни Альцгеймера. Клинические данные показали, что комбинированная терапия берберином и аторвастатином была эффективна в предотвращении атеросклеротических процессов. В обзоре подробно проанализированы возможности и других алкалоидов в терапии болезни Альцгеймера (индометацин, индирубин, кофеин и др.).

Композитные материалы, состоящие из слоев алюминиевого сплава и стали, широко используются в производстве крупных инженерных конструкций, в том числе в судостроении и вагоностроении. Однако традиционная сварка не позволяет получить высокопрочные соединения из-за различных свойств алюминиевых сплавов и сталей. В этой связи для соединения таких материалов применяют взрывную сварку.

В недавнем исследовании ученые изучили структуру многослойного материала, состоящего из алюминиевых сплавов AA1070-AlMg6-AA1070 и стали VT1-0-08Cr18Ni10Ti, после взрывной сварки и термообработки при различных условиях.

Было обнаружено, что в слое AlMg6 на границе раздела AlMg6-AA1070 образуются анизотропные зерна, вытянутые вдоль поверхности сварного шва. В слое AA1070 происходит обогащение магнием за счет его диффузии из AlMg6. В слоях AlMg6 и VT1-0 были обнаружены адиабатические сдвиговые полосы, которые начинаются на границе сварного шва и распространяются вглубь материала.

Оптимальной температурой для термообработки оказалась температура 450–500 °C. При этой температуре внутренние напряжения снижаются, а структура зерен в слое AlMg6 не грубеет.

Испытания на разрыв показали, что прочность на разрыв композитного материала после взрывной сварки составила 130 ± 10 МПа, что превышает прочность сплава AA1070.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что взрывная сварка является эффективным методом для создания высокопрочных композитных материалов из алюминиевых сплавов и сталей. Полученные результаты открывают новые перспективы для использования взрывной сварки в инженерных приложениях, где требуется высокая прочность и надежность соединений.

В данной работе принимал участие Денис Шахрай – завотделом экстремального состояния вещества ФИЦ ПХФ и МХ РАН, при участии коллег из Института структурной макрокинетики и материаловедения им. А.М. Мержанова (ИСМАН) Российской академии наук, Черноголовка, Россия.

Результаты исследования были опубликованы в высокорейтинговом журнале: “Journal of Manufacturing and Materials Processing” – Q-1, IF=3

Andrey Malakhov, Nemat N Niyezbekov, Igor Denisov, I. V. Saikov, Denis Shakhray, Evgenii Volchenko // Study of Structure Formation in Multilayer Composite Material AA1070-AlMg6-AA1070-Titanium (VT1-0)-08Cr18Ni10Ti Steel after Explosive Welding and Heat Treatment // Journal of Manufacturing and Materials Processing, том 8, издание 5, страницы 188

DOI: 10.3390/jmmp8050188

В данной работе исследователи продемонстрировали возможность получения сплошных тонких прозрачных пленок восстановленного оксида графена (rGO – reduced Graphene Oxide) значительных размеров. Ученые разработали процесс химического взаимодействия отдельных микролистов оксида графена на кремниевой подложке с оксидным слоем, который включает предварительный нагрев и последующее восстановление в гидротермальных условиях.
На основе результатов термического анализа, рентгеновской дифракции in situ и данных, полученных с помощью рамановской спектроскопии, была предложена модель химического взаимодействия функциональных групп оксида графена в процессе первичной термической и последующей гидротермальной обработки. Полученные тонкие пленки были перенесены на измерительные структуры, и исследователи оценили их проводящие свойства как в планарной, так и в вертикальной геометриях.

Оксид графена (GO), полученный путем окисления и расслоения графита на отдельные листы, обладает огромным потенциалом для химической модификации. Его уникальные химические и физические свойства открывают возможности для создания новых энергоэффективных электронных и оптоэлектронных устройств, таких как мемристоры и фотомемристоры. Однако высокая реакционная способность оксида графена, вызванная разнообразием кислородных групп, приводит к быстрой деградации и нестабильности материала.
Для уменьшения числа кислородных групп и восстановления углеродной решетки могут использоваться различные методы восстановления GO. Гидротермальная обработка, в частности, позволяет контролировать процесс и модифицировать оксид графена, заменяя кислородные группы на другие, например, азотные или фторидные. Ранее предпринимались попытки получения сплошных пленок путем восстановления оксида графена в растворе, но это обычно приводило к образованию трехмерных губчатых структур из сшитых микролистов.
Традиционный метод получения слоев оксида графена на подложке включает нанесение раствора на поверхность, однако в этом случае перенос таких пленок на измерительные структуры возможен только с использованием адгезионных материалов. Целью данной работы было получение тонких пленок из восстановленного оксида графена с размерами до сантиметра, демонстрация возможности их переноса на произвольную подложку и описание процесса химической сшивки отдельных микролистов GO в сплошную тонкую пленку.

Работа выполнена при участии Евгения Кабачкова из лаборатории инженерии материалов для твердотельных устройств ФИЦ ПХФ и МХ РАН, а также ученых из других центров исследований:
• Кафедра наук о материалах Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация
• Институт проблем технологии микроэлектроники и особо чистых материалов Российской академии наук, Черноголовка, Российская Федерация
• Институт физики твердого тела им. В. О. Осипьяна РАН, Черноголовка, Российская Федерация
• Химический факультет, Московский государственный университет, Москва, Российская Федерация

Nikita D. Mitiushev, Igor I. Khodos, Eugene N. Kabachkov, Tatiana B. Shatalova, Gennady N. Panin, Andrei N. Baranov // Chemical stitching of a reduced and fluorine decorated graphene oxide quilt // Materials Letters Volume 372, 1 October 2024, 136989 Q-2, IF=2.7

https://doi.org/10.1016/j.matlet.2024.136989

В этом исследовании рассматривается прогресс в разработке электрокатализаторов на основе палладия (Pd) для эффективного электроокисления глицерина как в модельных водных растворах, так и в реальных ферментационных средах. Особое внимание уделяется таким физико-химическим параметрам, как стадии адсорбции различных видов, наличие кислорода, анодные пределы и размер частиц палладия.

В ходе экспериментов с использованием минисенсора, который измеряет уровень кислорода, и циклической вольтамперометрии, было установлено, что кислород играет ключевую роль в эффективности электроокисления глицерина на электрокатализаторах на основе палладия при щелочных условиях. Это наблюдение актуально как в модельных водных растворах, так и в средах, содержащих дрожжи.

На основе полученных данных была проведена оптимизация анализа с использованием слоев Pd-сенсоров для определения и количественной оценки глицерина в среде дрожжевой ферментации. Результаты экспериментов показали хорошее совпадение с контрольными измерениями, выполненными методами газовой хроматографии и масс-спектрометрии.

Исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Алексей Левченко – руководитель Центра НТИ, Екатерина Золотухина – зав. лабораторией электродных процессов в жидкостных системах

при участии других центров исследований:

• Институт биохимии, Университет Саарланда, Саарбрюккен, Германия
• Химический факультет, Воронежский государственный университет, Воронеж, Россия
• Институт новых материалов им. Лейбница, Саарбрюккен, Германия

Silina Y.E., Butyrskaya E.V., Koch M., Fink-Straube C., Korkmaz N., Levchenko M.G., Zolotukhina E.V. // Mechanistic aspects of glycerol oxidation on palladium electrocatalysts in model aqueous and fermentation media solutions. //Electrochimica Acta, V.497, p. 144479, 01 September 2024 Q-1, IF=5.5

https://doi.org/10.1016/j.electacta.2024.144479

Исследователи из Московского государственного университета, Института физиологии и биохимии растений РАН в Черноголовке и Воронежского государственного университета провели интересное исследование, посвященное кетогенной диете. Ученые изучили, как такая диета влияет на транскриптом головного мозга крыс, состав микрофлоры кишечника и различные параметры крови. Важно отметить, что изменения были проанализированы не только в условиях соблюдения диеты, но и в контексте экспериментально вызванного инсульта, что позволило провести сравнительный анализ.

Кетогенная диета (КД) привлекает внимание как способ улучшения работы мозга, и это не случайно. Изначально разработанная для лечения эпилепсии, она показала свою эффективность и в других областях, как свидетельствуют многочисленные исследования. Суть КД заключается в том, что она состоит из высокожирового рациона с низким содержанием углеводов. Это приводит к переключению организма с использования глюкозы на кетоновые тела в качестве основного источника энергии, что может иметь положительное влияние на здоровье мозга.

Кетогенная диета включает в себя потребление 60–80% калорий из жиров, что значительно снижает уровень углеводов в рационе. Это изменение способствует выработке кетонов, которые, как считается, могут защищать нейроны и даже улучшать их работу. В последние годы ученые начали исследовать, как КД может помочь при ишемических заболеваниях, таких как инсульт, поскольку они связаны с нарушением энергетического обмена в клетках.

Тем не менее, результаты исследований показывают, что влияние КД на здоровье может быть неоднозначным. В некоторых случаях не наблюдается улучшения, а даже фиксируются негативные изменения. Это может быть связано с тем, что разные организмы по-разному реагируют на изменения в диете. Исследования также показывают, что изменения в метаболизме могут затрагивать множество процессов, включая производство энергии и активность митохондрий, а также взаимодействие с микробиомом кишечника, который играет важную роль в регуляции воспалительных процессов.

В данном исследовании ученые решили глубже изучить, как кетогенная диета влияет на мозг крыс и как она взаимодействует с различными патологиями, такими как инсульт. Был проведен анализ изменений в генетической активности мозга крыс, а также был исследовано состав их микробиома и метаболические показатели крови. В результате было обнаружено, что КД вызывает значительные изменения в экспрессии генов, связанных с метаболизмом и функцией клеток мозга, а также влияет на состав микробиома и уровень различных метаболитов в крови, так что терапевтический эффект диеты остался недоказанным.

Исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН из обособленного структурного подразделения ИФАВ: Владимир Небогатиков, Григорий Малеев и Алексей Устюгов

при участии других центров исследований:

• Факультет биоинженерии и биоинформатики, Московский государственный университет им. Ломоносова, Москва, Россия
• Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины Минздрава России, Москва, Россия
• Научно-исследовательский институт физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского, МГУ имени М.В. Ломоносова, Москва, Россия
• Научный центр медицинской генетики , Москва, Россия
• Российский университет дружбы народов (РУДН), Москва, Россия
• Лаборатория метагеномики и пищевой биотехнологии, Воронежский государственный университет инженерных технологий, Воронеж, Россия
• Кафедра генетики, цитологии и биоинженерии, Воронежский государственный университет , Воронеж, Россия

Anastasia A. Zharikova, Nadezda V. Andrianova, Denis N. Silachev, Vladimir O. Nebogatikov, Irina B. Pevzner, Ciara I. Makievskaya, Ljubava D. Zorova, Grigoriy V. Maleev, Galina V. Baydakova, Dmitry V. Chistyakov, Sergey V. Goriainov, Marina G. Sergeeva, Inna Y. Burakova, Artem P. Gureev, Vasily A. Popkov, Aleksey A. Ustyugov, Egor Y. Plotnikov // Analysis of the brain transcriptome, microbiome and metabolome in ketogenic diet and experimental stroke // Brain, Behavior, and Immunity
Volume 123, January 2025, Pages 571-585, Q-1, IF=8.8

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.10.004

О данном исследовании опубликовали обзоры пресс-служба РНФ, РАН

Известия (Мария Недюк)

Дайджест №16 (сентябрь 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН

1. Элафибранор: первое одобрение

Elafibranor: First Approval
Hannah A. Blair
Drugs 2024

Первичный билиарный холангит (ранее известный как первичный билиарный цирроз) – это аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся прогрессирующим разрушением внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к холестазу, циррозу и печеночной недостаточности. Пациенты могут жаловаться на утомляемость или иметь симптомы холестаза (например, зуд, стеаторею) или цирроза (например, портальную гипертензию, асцит). Болезнь преимущественно поражает женщин в возрасте от 30 до 65 лет. Лечение включает урсодезоксихолевую кислоту, обетихолевую кислоту, безафибрат, холестирамин (при зуде), дополнительные жирорастворимые витамины, а при прогрессировании заболевания- трансплантацию печени. Урсодезоксихолевая кислота является терапией первой линии для первичного билиарного холангита, однако от 15 до 40% пациентов не полностью реагируют на это лечение. Элафибранор (IQIRVO) – первый в своем классе агонист рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR) для лечения первичного билиарного холангита и первичного склерозирующего холангита. 10 июня 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило элафибранор для лечения первичного билиарного холангита в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой у взрослых, имеющих неадекватный ответ на урсодезоксихолевую кислоту или в качестве монотерапии у пациентов, не переносящих урсодезоксихолевую кислоту. Рекомендуемая доза элафибранора составляет 80 мг один раз в день, с едой или без нее. Элафибранор значительно улучшил биохимические показатели холестаза у пациентов с первичным билиарным холангитом, участвующих в рандомизированном, двойном слепом, многонациональном испытании фазы 3 ELATIVE. В исследование были включены пациенты в возрасте 18–75 лет с диагнозом первичный билиарный холангит, неадекватным ответом на прием или неприемлемыми нежелательными явлениями при приеме урсодезоксихолевой кислоты. Пациенты были рандомизированы для приема перорального элафибранора 80 мг (108 участников) или плацебо (53 участника) один раз в день. Доля пациентов, достигших биохимического ответа на 52-й неделе, составила 51% в группе элафибранора и 4% в группе плацебо. Элафибранор в целом хорошо переносился пациентами с первичным билиарным холангитом. В исследовании фазы 3 ELATIVE нежелательные явления, связанные с лечением, наблюдались у 39% пациентов, получавших элафибранор и у 40% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были зуд, аномальное увеличение веса, диарея, тошнота и рвота. В конце периода двойного слепого лечения пациенты могли войти в открытое продление, в течение которого они получали элафибранор до 5 дополнительных лет. По результатам исследования сделан вывод, что терапия элафибранором у пациентов с первичным билиарным холангитом вызывает клинически значимый биохимический ответ по сравнению с плацебо.

2. Энсифентрин: первое одобрение

Ensifentrine: First Approval
Susan J. Keam
Drugs 2024

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – распространенное заболевание легких, которое вызывает ограничение потока воздуха в дыхательных путях и затрудняет дыхание. Ее иногда называют эмфиземой или хроническим бронхитом. ХОБЛ может поражать легкие и приводить к их забиванию мокротой. За последние десятилетия стандартное лечение ХОБЛ основывалось на ингаляционных бронходилататорах короткого и длительного действия, антагонистах мускариновых рецепторов длительного действия и ингаляционных кортикостероидах. Хотя многие пациенты с ХОБЛ получают ощутимую пользу от этих методов лечения, улучшения часто скромны, и у большинства пациентов сохраняются симптомы заболевания. Энсифентрин – ингаляционный селективный двойной ингибитор фосфодиэстеразы 3 (PDE3) и фосфодиэстеразы 4 (PDE4), обладающий бронхолитическим и противовоспалительным действием. Он показан для поддерживающего лечения респираторных заболеваний, включая ХОБЛ. Двойное ингибирование ферментов PDE3/4 демонстрирует усиленные или синергетические эффекты по сравнению с ингибированием PDE3 или PDE4 по отдельности, что приводит к эффектам нисходящей сигнализации, включая бронходилатацию, усиление функции ресничек и снижение воспалительной реакции. Из-за этого широкого спектра биологических эффектов ингибиторы PDE3/4 имеют потенциальное терапевтическое применение для ряда обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как ХОБЛ, муковисцидоз и астма. 26 июня 2024 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило ингаляционную суспензию энсифентрина (OHTUVAYRE) для поддерживающего лечения ХОБЛ у взрослых пациентов. Рекомендуемая дозировка ингаляционной суспензии энсифентрина для пациентов с ХОБЛ составляет 3 мг (одна ампула единичной дозы) 2 раза в день, один раз утром и один раз вечером, вводимая путем пероральной ингаляции с использованием стандартного струйного небулайзера с мундштуком, подключенного к воздушному компрессору. Эффективность энсифентрина оценивалась в 4-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследованием фазы 2b в параллельных группах у 403 пациентов с умеренной или тяжелой ХОБЛ, которые не принимали сопутствующую поддерживающую (длительно действующую) терапию бронходилататорами. Субъекты были рандомизированы для получения распыляемой суспензии энсифентрина (0.75, 1.5, 3 или 6 мг) или плацебо два раза в день в течение 4 недель. Дозозависимый ответ был очевиден вплоть до дозы 3 мг, при этом доза 6 мг, по-видимому, не обеспечивала дополнительных эффектов сверх дозы 3 мг. По результатам испытаний сделан вывод, что в клинических исследованиях, продолжавшихся до 4 недель, дважды в день распыляемая суспензия энсифентрина продемонстрировала постоянную и устойчивую бронходилатацию, которая является клинически значимой, уменьшение остаточных объемов и улучшение симптомов ХОБЛ и качества жизни как отдельно, так и в сочетании с другими классами бронходилататоров.

3. Клинические противодиабетические препараты, используемые при болезни Альцгеймера: от основного открытия до терапевтических разработок

Clinical antidiabetic medication used in Alzheimer’s disease: From basic discovery to therapeutics development
Juan Huang et al.
Frontiers in Aging Neuroscience 2023, 15, 1122300

Болезнь Альцгеймера – глобальное хроническое заболевание у взрослых с отложениями бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау-белка как патологическими характеристиками. Клинически картина заболевания проявляется как нарушение когнитивных функций и ухудшение памяти. Это одна из ведущих причин глобальной смертности и наиболее распространенный тип деменции во всем мире. Хотя патология болезни Альцгеймера не до конца изучена, ряд исследований был сосредоточен на центральном метаболизме, включая передачу сигналов инсулина и дисфункцию митохондрий. Гипергликемия является основным фактором риска развитие болезни Альцгеймера, а центральная нервная система также может реагировать на метаболизм глюкозы. Предполагается, что диабетическое состояние может привести к патологии болезни Альцгеймера, запуску каскада процессов, включая воспаление и митохондриальную дисфункцию. Противодиабетические препараты также могут влиять на агрегацию белков, метаболизм и нейровоспаление в головном мозге, что может значительно улучшить память и познавательные способности. Метформин – это бигуанид, который увеличивает поглощение глюкозы, подавляет глюконеогенез в печени и повышает чувствительность к инсулину в тканях. На сегодняшний день данные клинических исследований по использованию метформина при болезни Альцгеймера ограничены, а результаты неубедительны. Было показано, что метформин может значительно улучшать когнитивные функции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В частности, было установлено, что метформин снижает риск развития деменции на 24% по сравнению с пациентами, которые не использовали противодиабетические препараты. В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании было обнаружено значимое положительное влияние метформина на исполнительные функции, а также на память и внимание. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является наиболее важным инкретином для регуляции глюкозы, секретируемым кишечником при приеме пищи. Инкретины и их аналоги выполняют нейропротекторную функцию, поскольку они усиливают пролиферацию клеток, улучшают память и синаптическую пластичность, одновременно уменьшая окислительный стресс, воспаление и образование бета-амилоидных бляшек. Агонисты GLP-1 (лираглутид, семаглутид, ликсисенатид, альбиглутид, дулаглутид и эксенатид) были одобрены для использования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. По результатам слепого клинического исследования с участием 45 пациентов с умеренной болезнью Паркинсона эксенатид значительно улучшил двигательные и когнитивные функции. Двойное слепое клиническое исследование фазы 2 с участием более чем 200 пациентов с болезнью Альцгеймера показало, что лираглутид защищает от когнитивных нарушений. Другие клинические исследования агонистов GLP-1 при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, включая два клинических исследования фазы 3 для оценки препарата семаглутид при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера, в настоящее время продолжаются. В обзоре рассмотрены и другие классы противодиабетических препаратов, используемых в терапии болезни Альцгеймера (агонисты PPAR-g, ингибиторы DPP4, ингибиторы SGLT2 и др.).

4. Молекулярные и терапевтические мишени для бета-амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера: обзорное исследование

Molecular and Therapeutic Targets for Amyloid-beta Plaques in Alzheimer’s Disease: A Review Study
Jaya Thomas et al.
Basic and Clinical Neuroscience 2024, 15(1), 1-26

Болезнь Альцгеймера – это прогрессирующее нейрональное расстройство, которое развивается с возрастом и приводит к снижению когнитивных способностей и навыков мышления. Это нейродегеративное расстройство уже много лет является глобальной проблемой, составляя 60–80 % случаев деменции. В последние годы был достигнут значительный прогресс в понимании клеточных и молекулярных изменений, связанных с болезнью Альцгеймера и были определены многочисленные мишени для разработки лекарств от этого заболевания. Бляшки бета-амилоида и нейрофибриллярные клубки являются основными признаками болезни Альцгеймера. Симптоматическое облегчение является единственным возможным лечением, доступным в настоящее время, и препараты, изменяющие течение болезни, имеют первостепенное значение. Разработка лекарств, которые могут ингибировать различные мишени, ответственные за образование бляшек, является потенциальной областью исследований болезни Альцгеймера. Бета-Амилоид – это пептид, который вырабатывается на протяжении всей жизни, в то время как образование бляшек бета-амилоида является нейропатологическим признаком болезни Альцгеймера, стимулируемым синаптической активностью. бета-Секретаза 1 (BACE1) преимущественно находится в областях мозга и, как полагают, является основным детерминантом амилоидоза в центральной нервной системе. BACE1 считается потенциальной мищенью для лечения болезни Альцгеймера, так как это основной фермент, участвующий в каскаде бета-амилоида. Верубецестат (MK-8931) является первым ингибитором BACE1 с хорошей биодоступностью. Клинические испытания фазы 1 показали, что он хорошо переносится и снижает концентрацию бета-амилоидных бляшек в спинномозговой жидкости. В клинических испытаниях фазы 2 основное внимание уделялось проверке когнитивных свойств препарата. Верубецестат не продемонстрировал никаких улучшений в когнитивных способностях пациентов с болезнью Альцгеймера, и клиническое исследование было прекращено. Ланабецестат, пероральный ингибитор BACE1, проходил клинические исследования фазы I, и результаты были удовлетворительными с хорошим профилем метаболизма и переносимости у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера. Он также снижал уровни бета-амилоида в спинномозговой жидкости в группе, получавшей лечение. В фазе 2 клинических испытаний, которые были проведены с участием более чем 1400 пациентов, ожидаемым результатом исследования было улучшение когнитивных функций и снижение уровней бета-амилоида в спинномозговой жидкости. Однако испытания пришлось прекратить, поскольку лечение ланабецестатом не достигло первичных конечных точек. Несмотря на неудачи в клинических испытаниях, исследование ингибиторов BACE1 не должно останавливаться. Ингибирование BACE1 вместе с другими мишенями может быть потенциальной стратегией и, вероятно, будет эффективным при болезни Альцгеймера. В обзоре рассмотрены и другие классы физиологически активных соединений для предотвращения образования b-амилоидных бляшек (ингибиторы гамма-секретазы, ингибиторы циклин-зависимых киназ, ингибиторы казеинкиназы 1 и др.).

5. Роль антиоксидантов в рационе питания и их потенциальные механизмы в лечении болезни Альцгеймера

The Role of Dietary Antioxidants and Their Potential Mechanisms in Alzheimer’s Disease Treatment
Emily Knight et al.
Metabolites 2023, 13(3), 438

Болезнь Альцгеймера – многофакторное прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, связанное с когнитивным снижением и характеризующееся бета-амилоидными бляшками и нейрофибриллярными тау-клубками. Поскольку могут пройти годы, прежде чем начало нейродегенерации приведет к развитию снижения когнитивных способностей, болезнь Альцгеймера представляет собой процесс, в котором пораженный человек прогрессирует от нормальной когнитивной функции до легких когнитивных нарушений и наконец деменции. Хотя точная патофизиология заболевания остается неясной, известно, что окислительный стресс играет роль в нейродегенеративном процессе. Поскольку не существует кардинального лечения, антиоксиданты представляют собой потенциальное лечение болезни Альцгеймера из-за их способности модулировать окислительный стресс. Поэтому этот обзор направлен на изучение влияния антиоксидантных добавок и их потенциальных механизмов на когнитивную функцию. Селен является элементом, представляющим интерес для возможного лечения и профилактики болезни Альцгеймера из-за его роли в антиоксидантной защите. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалось влияние добавки селената натрия среди пациентов с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера в течение 24 недель. Участники были рандомизированы для потребления либо супранутриентной добавки (10 мг селената натрия; 20 участников), либо питательной добавки (0,32 мг селената натрия; 10 участников), либо плацебо (10 участников) три раза в день. По результатам испытаний не было выявлено существенных когнитивных различий между группами селена и группой плацебо. Хотя механизм потенциальной полезной роли селена при болезни Альцгеймера в настоящее время неясен, будущие исследования могут прояснить роль добавления селена при болезни Альцгеймера. Каротиноиды представляют собой большой класс жирорастворимых пигментных (желтых, оранжевых и красных) молекул, таких как альфа- и бета-каротин, криптоксантин, лютеин, ликопин и зеаксантин. Каротиноиды представляют собой антиоксиданты и могут помочь предотвратить агрегацию и токсичность бета-амилоида. В Японии клиническое исследование показало, что добавление полиненасыщенных жирных кислот, ликопина и гинкго билоба в течение трех лет улучшило когнитивные функции у пожилых людей по сравнению с контрольной группой. Куркумин является компонентом специи куркума, которая получена из растения Curcuma longa. Куркумин обладает противовоспалительными, антиоксидантными и металл-хелатирующими свойствами . Кроме того, несколько доклинических испытаний показывают, что куркумин может ослаблять снижение когнитивных функций, предотвращая образования бета-амилоидных бляшек. 18-месячное рандомизированное клиническое исследование пожилых взрослых без деменции наблюдало улучшение памяти у участников, принимавших куркумин (21 участник) по сравнению с группой плацебо (19 участников). В обзоре приведены данные по влиянию на когнитивные функции и других антиоксидантов (витамин E, коэнзим Q10, розмариновая кислота и др.).

6. Сочетание донепезила и когнитивной тренировки для улучшения результатов лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя: дизайн рандомизированного контролируемого исследования

The combination of donepezil and cognitive training for improving treatment outcomes for alcohol use disorder: Design of a randomized controlled trial
Gihyun Yoon et al.
Contemporary Clinical Trials 2024, 145, 107657

Развитие расстройств, связанных с употреблением алкоголя, является серьезной проблемой общественного здравоохранения и когнитивные нарушения, вызванные алкоголем, участвуют в этом процессе. Эффективность текущих вмешательств остается ограниченной для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя, поэтому разработка новых фармакологических и психосоциальных вмешательств стала основным приоритетом исследований алкоголя. Одним из возможных способов улучшения результатов лечения расстройств, связанного с употреблением алкоголя, может быть устранение когнитивных нарушений, которые особенно распространены на ранней стадии выздоровления и часто сохраняются в течение многих лет. Около 50–80% пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, имеют легкие или тяжелые когнитивные нарушения. Донепезил, ингибитор ацетилхолинэстеразы, в настоящее время одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения деменции типа болезни Альцгеймера. Он также клинически использовался в качестве когнитивного усилителя для лечения когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, памяти и познания при рассеянном склерозе, послеоперационном делирии и делирии, связанном с алкоголем. Поскольку употребление алкоголя в молодом возрасте значительно связано с когнитивной дисфункцией во взрослом возрасте, донепезил может улучшить нейрокогнитивное функционирование у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя. В публикации предложен дизайн 13-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, сравнивающего четыре группы по 40 участников в каждой: (1) – донепезил + когнитивная реабилитационная терапия, (2) – только донепезил, (3) – только когнитивная реабилитационная терапия, (4) – плацебо, в качестве потенциальных вмешательств при расстройствах, связанными с употреблением алкоголя. При сравнении этих 4 групп исследование покажет, насколько каждый компонент (донепезил или когнитивная реабилитационная терапия) может синергически улучшить результаты лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя. Во-вторых, это исследование направлено на оценку того, превосходит ли донепезил + когнитивная реабилитационная терапия плацебо в улучшении нейрокогнитивного функционирования. Изначально предполагается, что донепезил + когнитивная реабилитационная терапия превосходит плацебо в улучшении нейрокогнитивного функционирования. В исследование будут включены в общей сложности 160 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 18 до 80 лет. Субъекты будут принимать 5 мг/день донепезила (или плацебо) вечером в течение первых 4 недель, затем 10 мг/день донепезила (или плацебо) вечером до 13 недели. Участники будут получать донепезил в течение 12 недель. Первая доза донепезила будет дана на 1-й неделе, а прием донепезила будет прекращен на 13-й неделе. Статус испытания- это испытание в настоящее время открыто для набора.

7. Могут ли витамины оказать положительное влияние на лечение болезни Паркинсона?

Could Vitamins Have a Positive Impact on the Treatment of Parkinson’s Disease?
Sandeep et al.
Brain Sciences 2023, 13(2), 272

Болезнь Паркинсона – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся двигательными и немоторными симптомами, включая галлюцинации. Она занимает второе место по распространенности среди нейродегенеративных заболеваний и поражает в первую очередь отдельных лиц старше 65 лет. Это состояние характеризуется гибелью нейронов Substantia nigra, что приводит к дефициту дофамина в полосатом теле. Кроме того, болезнь Паркинсона характеризуется наличием аномальных внутриклеточных структур известные как тельца Леви, состоящие в основном из агрегированного белка альфа-синуклеина в различных областях мозга. Тельца Леви являются определяющим патологическим признаком заболевания и способствуют его нейродегенеративному прогрессированию и клиническим проявлениям. К моторным симптомам болезни Паркинсона относятся брадикинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная нестабильность. Витамины хорошо известны своими противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Имеется ряд исследований, что дефицит различных витаминов увеличивает риск возникновения болезни Паркинсона. Поскольку истощение антиоксидантных ферментов и усиление окислительного стресса приводят к началу и прогрессированию патогенеза болезни Паркинсона, добавление витаминов может быть ценным в терапевтической стратегии против болезни Паркинсона. Витамин C (аскорбиновая кислота), обычно содержащийся в цитрусовых, обладает антиоксидантными, противовирусными, антимикробными и противовоспалительными свойствами. Витамин C играет решающую роль в антиоксидантной системе, нейротрансмиссионной модуляции, синаптической потенциации и миелинизации в центральной нервной системе. Неврологические расстройства, такие как атипичный паркинсонизм, имеют сильную корреляцию с дефицитом витамина C. Клинические исследования показали, что у пациентов с сосудистым паркинсонизмом наблюдается дефицит витамина C. Дефицит витамина C прямо связан с риском развития болезни Паркинсона. По результатам клинических испытаний было показано, что аскорбиновая кислота (200 мг) очень эффективна для пожилых пациентов с болезнью Паркинсона. В этом клиническом исследовании авторы предположили, что аскорбиновая кислота значительно улучшает всасывание леводопы (100 мг леводопы и 10 мг карбидопы) у пациентов с болезнью Паркинсона. Поэтому комбинированная терапия аскорбиновой кислотой с леводопой может дать лучший результат, чем лечение только одним препаратом. Витамин B6 и его метаболиты играют жизненно важную роль в различных метаболических процессах, включая антиоксидантный эффект, нейротрансмиттерный и аминокислотный метаболизм, синтез белка и полиаминов, метаболизм липидов и углеводов, эритропоэз и митохондриальную функцию. Исследование случай-контроль в Японии с участием 249 пациентов с болезнью Паркинсона и 368 здоровых лиц показало, что низкое потребление витамина B6 в рационе коррелирует с повышенным риском болезни Паркинсона. В соответствии с этими результатами популяционное когортное исследование 5289 участников старше 55 лет в Роттердаме продемонстрировало, что высокое потребление витамина B6 в рационе связано со значительным снижением риска болезни Паркинсона. Эти доказательства указывают на то, что потребление витамина B6 может оказывать нейропротекторное действие против болезни Паркинсона. В обзоре рассмотрено применение и других витаминов для терапии болезни Паркинсона (витамины A, E, D и др.).

8. Терапевтический потенциал стильбенов при нейропсихиатрических и неврологических расстройствах: комплексный обзор доклинических и клинических данных

Therapeutic potential of stilbenes in neuropsychiatric and neurological disorders: A comprehensive review of preclinical and clinical evidence
Katarzyna Socala et al.
Phytotherapy Research 2024, 38, 1400–1461

Расстройства центральной нервной системы (ЦНС) являются сложными и многофакторными состояниями, которые, по-видимому, требуют комплексных терапевтических подходов; поэтому поиск многоцелевых лигандов, модулирующих сеть взаимодействующих мишеней, все чаще признается перспективной терапевтической стратегией при заболеваниях ЦНС. Ожидается, что нейропсихиатрические расстройства станут ведущей проблемой здравоохранения в ближайшем будущем, что подчеркивает исключительную необходимость в разработке новых эффективных терапевтических средств для их лечения. В последние годы в программах по поиску лекарств для различных заболеваний ЦНС наблюдается сдвиг парадигмы от одноцелевых к многоцелевым препаратам. Стильбены, среди которых наибольшее внимание привлекает ресвератрол, являются примером многоцелевых соединений с многообещающим терапевтическим потенциалом для широкого спектра нейропсихиатрических и неврологических состояний. Основная химическая структура стильбенов имеет 1,2-дифенилэтиленовое ядро, состоящий из 14 атомов углерода, в котором непредельный этиленовый мостик связывает два фенильных кольца. Ресвератрол и другие стильбены являются прекрасными примерами соединений с внутренней многоцелевой активностью, которые привлекли большой интерес как возможные потенциальные кандидаты для лечения неврологических и нейропсихиатрических расстройств. Они также представляют ценный источник новых структур в процессе разработки новых лекарственных препаратов. Недавние работы подтвердили нейропротекторную активность ресвератрола против нейродегенеративных заболеваний. Пациенты с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера получали лечение ресвератролом в течение 52 недель в дозе 1 г два раза в день перорально. По результатам испытаний сделан вывод, что ресвератрол модулирует нейровоспаление и может быть пригоден для лечения или профилактики психических расстройств. Несколько двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований также выявили нейропротекторный потенциал ресвератрола. В одном из них было обнаружено, что однократные пероральные дозы (250 и 500 мг) ресвератрола демонстрируют дозозависимое увеличение мозгового кровотока, хотя это не влияет на когнитивные способности здоровых людей. Полидатин- это природный стильбеноидный полифенол, который является глюкозидным производным ресвератрола с улучшенной биодоступностью. Он обладает потенциальной биологической активностью преимущественно посредством модуляции основных сигнальных путей, вовлеченных в воспаление, окислительный стресс и апоптоз. Терапевтические и защитные эффекты полидатина в основном обусловлены его противовоспалительной, антиоксидантной и антиапоптотической активностью, которые у него более выражены, чем у ресвератрола. Имеется ряд работ, свидетельствующих об эффективности полидатина против нейродегенеративных заболеваний. Исследования выявили терапевтические и защитные эффекты полидатина против болезни Паркинсона, внутричерепного кровоизлияния, церебральной ишемии, геморрагического шока, спинномозговой травмы, деменции и черепно-мозговой травмы. В обзоре рассмотрены и другие стильбены, обладающие нейропротекторным потенциалом (пицеатаннол, птеростильбен, тетрагидроксистильбенгликозид и др.).

9. Разработка агонистов PPARg для лечения нейровоспалительных и нейродегенеративных заболеваний: лериглитазон как перспективный кандидат

Development of PPARg Agonists for the Treatment of Neuroinflammatory and Neurodegenerative Diseases: Leriglitazone as a Promising Candidate
Pilar Pizcueta et al.
International Journal of Molecular Sciences 2023, 24, 3201

Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPARg), представляют собой группу лиганд-активируемых транскрипционных факторов, принадлежащих к суперсемейству ядерных рецепторов, которые экспрессируются повсеместно во всем организме человека. Все больше данных свидетельствуют о том, что эти рецепторы играют важную роль в физиологических процессах в центральной нервной системе (ЦНС) и участвуют в клеточном метаболизме и восстановлении. Повреждение клеток, вызванное острым повреждением мозга и долгосрочными нейродегенеративными расстройствами, связано с изменениями этих метаболических процессов, приводящих к митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу и нейровоспалению. Агонисты PPARg продемонстрировали потенциал для эффективного лечения заболеваний ЦНС в доклинических моделях, но на сегодняшний день большинство препаратов не проявили эффективности в клинических испытаниях нейродегенеративных заболеваний. Тиазолидиндионы, также называемые глитазонами, представляют собой синтетические агонисты PPARg. Они являются высокоаффинными лигандами для PPARg и мощными сенсибилизаторами инсулина, и поэтому используются в качестве пероральных гипогликемических средств для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Агонисты PPARg также имеют потенциал для ограничения риска развития повреждений головного мозга, поскольку PPARg служат главным регулятором цитопротекторных реакций на стресс. Лериглитазон – это новый, проникающий через гематоэнцефалический барьер агонист PPARg, который разрабатывается для лечения заболеваний ЦНС. Учитывая нейропротекторный потенциал лечения PPARg и способность лериглитазона проходить через гематоэнцефалический барьер, лериглитазон был исследован как новый терапевтический вариант для пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Эффективность лериглитазона изучалась в клиническом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом 96-недельном исследовании фазы 2/3 ADVANCE. В испытании принимали участие 116 пациентов с диагнозом адренолейкодистрофии. Адренолейкодистрофия – это сцепленное с X-хромосомой, редкое наследственное нейродегенеративное заболевание, возникающее в результате потери функции кодируемого белка ALD. Участники были рандомизированы в соотношении 2:1 (77 в группу лериглитазона и 39 в группу плацебо). Лериглитазон в целом хорошо переносился, и результаты этого клинического исследования показали, что препарат снижает прогрессирование церебральных поражений. Еще в одном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании лериглитазона принимали участие пациенты с атаксией Фридрейха. Атаксия Фридрейха – это аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, характеризующееся неврологическими нарушениями, гипертрофической кардиомиопатией, скелетными аномалиями и непереносимостью углеводов. В исследование было включено 39 пациентов в возрасте 12–60 лет (средний возраст 24 года; 43,6% женщин; среднее время с момента появления симптомов 10,5 лет). 26 пациентов получали лериглитазон (20 завершили) и 13 получали плацебо (12 завершили). В целом доклинические и клинические исследования подтверждают, что лериглитазон может быть использован в качестве возможного лечения как атаксии Фридрейха, так и других нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний.

10. Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера: преодоление барьера памяти

Pathogenesis, diagnostics, and therapeutics for Alzheimer’s disease: Breaking the memory barrier
Pushpa Tryphena Kamatham et al.
Ageing Research Reviews 2024, 101, 102481

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции и составляет примерно 60–80 % всех случаев деменции. Это прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, которое в первую очередь поражает пожилых людей, хотя могут встречаться и ранние формы заболевания. Болезнь Альцгеймера характеризуется постепенной потерей когнитивных функций, включая снижение памяти, нарушение мышления и изменения в поведении. Эти симптомы значительно влияют на способность человека выполнять повседневные действия и в конечном итоге приводят к полной потере независимости. Болезнь Альцгеймера представляет собой серьезную глобальную проблему для здоровья как отдельных лиц, так и общества в целом. Распространенность болезни Альцгеймера быстро растет, что обусловлено старением населения и увеличением продолжительности жизни. Понимание основного патогенеза болезни Альцгеймера имеет решающее значение для разработки эффективных диагностических инструментов и терапевтических вмешательств. Прогресс в этой области может привести к более ранней и точной диагностике, позволяя людям быстрее получать надлежащую помощь и поддержку. Патологически болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением бляшек амилоида-b и нейрофибриллярных клубков в областях, связанных с познанием. В обзоре подробно рассмотрены различные гипотезы возникновения и патологии болезни Альцгеймера (гипотеза бета-амилоида, тау-белок и нейрофибриллярные клубки, нейровоспаление и др.). Болезнь Альцгеймера является сложным нейродегенеративным расстройством, и разработка эффективных терапевтических стратегий имеет решающее значение для управления симптомами, замедления прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни у лиц с болезнью Альцгеймера. Учитывая сложную природу патологии болезни Альцгеймера, изучаются комбинированные терапии, которые нацелены на несколько аспектов заболевания. Комбинации препаратов с различными механизмами действия могут иметь синергетический эффект и обеспечивать большую терапевтическую пользу. Ладостигил (TV-3326) представляет собой нейропротекторный препарат, который используется для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона. Он действует как обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы, а также необратимый ингибитор моноаминоксидазы B и объединяет в своей молекуле два фармакофора, взятых из уже известных препаратов- ривастигмина и разагилина. Препарат также демонстрирует антиоксидантное и противовоспалительное действие, включая регуляцию белка-предшественника бета-амилоида. Трамипросат представляет собой низкомолекулярное аминосульфонатное соединение, принимаемое перорально. Он вызывает стабилизацию мономеров бета-амилоида, тем самым уменьшая агрегацию олигомерного и фибриллярного (бляшек) бета-амилоида. Ингибирование образования и удлинения олигомеров обеспечивает нейропротекцию против индуцированного последующего отложения бета-амилоида. Механизмы действия трамипросата включают воздействие на амилоид, а также противовоспалительный эффект, как было продемонстрировано у пациентов с легкими когнитивными нарушениями. Молекулярная структура трамипросата подобна структуре нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и действует как ее функциональный агонист. У пациентов с легкими когнитивными нарушениями применение трамипросата в течение 1 года показало значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем. В обзоре приведены данные клинических испытаний и других препаратов для терапии болезни Альцгеймера (семагацестат, таренфлурбил, метиленовый синий и др.).

Современные исследования в области координационной химии и магнетизма открывают новые горизонты для разработки функциональных материалов с особыми магнитными свойствами. В центре внимания находятся комплексы, содержащие высокоспиносодержащие металлы, такие как кобальт (Co) и железо (Fe), которые могут проявлять необычные магнетические характеристики благодаря своим уникальным электронным структурам. В этой работе представлен синтез и дальнейшее исследование серии комплексов на основе гексаазатринафтилена (HATNA) и гексаазатриантрацена (HATA), содержащих четырехкоординированные ионы кобальта(II) и железа(II). Особое внимание уделяется влиянию заряда центрального лиганда и количеству координированных атомов на структуру и магнитные свойства данных комплексов.

Исследователи синтезировали серию комплексов гексаазатринафтилена (HATNA) и гексаазатриантрацена (HATA) с высокоспиновыми четырехкоординированными ионами кобальта(II) (S = 3/2) и железа(II) (S = 2). Полученные соединения отличаются зарядом центрального лиганда гексаазатрифенилена (HAT) и количеством координированных атомов металла. Занятость трех координирующих участков на лигандах HAT существенно влияет на кристаллическую упаковку комплексов. Например, трехъядерные комплексы обычно формируют изолированные мономеры или димеры, в то время как комплексы [(CoIII2)(HATNA)]0·C6H4Cl2 и {(K+)(crypt)}{(CoIII2)2(HATA)}−·C6H4Cl2 (в котором криптанд[2.2.2] обозначен как crypt) формируют плотные стопки благодаря обширным π–π-взаимодействиям.

Комплексы {(K+)(crypt)}{(CoIII2)2(HATNA)}−·2.75C6H4Cl2, {(K+)(crypt)}{(FeIII2)2(HATNA)}−·3C6H4Cl2, комплекс 5 и {(K+)(crypt)}2{(FeIICl2)2(HATNA)}2−·3C6H4Cl2 являются яркими примерами систем с меньшим количеством ионов металла по сравнению с координационными центрами. Примечательно, что антиферромагнитное значение сверхобмена Fe–Fe в комплексе с диамагнитным лигантом оказалось на два порядка ниже, чем в аналогичных трехъядерных комплексах с Fe(II). Напротив, соединения с радикальными лигандами (комплексы 2, 4 и 5) демонстрируют мощные прямые обменные взаимодействия между металлом и радикалом (−J > 600 см−1), что позволяет сохранить гигантское спиновое состояние при комнатной температуре. Насколько известно авторам исследования, величина обменного взаимодействия является одной из самых больших, когда-либо зарегистрированных среди комплексов, содержащих Co(II).

Трехъядерные радикальные комплексы {(K+)(crypt)}{(FeIICl2)3(HATNA)}−·C6H14 и {(K+)(crypt)}{(CoIICl2)3(HATNA)}− также показывают значительную связь металл–лиганд, способствуя образованию высокоспиновых систем при низких температурах. В свою очередь, трехъядерные комплексы {(K+)(crypt)}2{(CoIII2)3(HATA)}2−·4C6H4Cl2 и (CV+)2{(CoIICl2)3(HATA)}2−·4C6H4Cl2 (где CV+ — это катион кристаллического фиолетового цвета) формируют только обменные связи Co–Co, которые значительно сильнее, чем ранее описанные связи Fe–Fe и Mn–Mn. В системе {(K+)(crypt)}3{(CoIII2)3(HATNA)}3−·3C6H4Cl2·3C6H14 трианион HATNA образует короткие связи Co–N, что усиливает как Co–радикальные, так и Co–Co антиферромагнитные взаимодействия. Этот эффект становится достаточно сильным для формирования антипараллельного расположения спинов Co, что приводит к подавленному магнитному моменту.

Проведенные исследования показали, что изменение структуры и зарядов лигандов в комплексах на основе гексаазатринафтилена и гексаазатриантрацена оказывает значительное влияние на магнитные свойства таких систем. Результаты подчеркивают потенциальные возможности использования таких материалов в разработке высокоэффективных магнитных систем для приложений в области электроники и хранения данных. Дальнейшие исследования могут привести к созданию новых соединений с еще более прорывными магнетическими характеристиками.

Исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Максим Михайленко, Владислав  Иванов, Максим Фараонов, Дмитрий Конарев – Лаборатория перспективных полифункциональных материалов при участии ученых из других центров исследований:

Институт физики твердого тела РАН, Черноголовка, Россия

Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН, Москва, Россия

Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва, Россия

Отделение химии, Высшая школа наук, Киотский университет, Япония

Mikhailenko M.V., Ivanov V.V., Faraonov M.A., Kuzmin A.V., Khasanov S.S., Yakushev I.A., Breslavskaya N.N., Timokhina E.N., Astakhova T.Yu., Otsuka A., Yamochi H., Kitagawa H., Konarev D.V. // Effect of nuclearity and reduction state of the central ligand on magnetic properties of hexaazatrinaphthylene-based cobalt(II) and iron(II) complexes: From extremely weak to record-breaking antiferromagnetic exchange interaction. //Inorganic Chemistry Frontiers, 10 Sep  2024 Q-1, IF=6.1

https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2024/QI/D4QI01951B

Альгинат натрия (NaAlg) — это популярная пищевая добавка E401, известная своими уникальными свойствами. Для изучения влияния облучения рентгеновскими квантами с энергиями 1253,6 эВ и 1486,6 эВ на состав NaAlg были приготовлены специальные толстые пленки с гладкой поверхностью. Инфракрасные спектры этих пленок не отличались от исходного порошка, что положило начало исследованию.

Облучение пленок проводилось в условиях сверхвысокого вакуума (3×10⁻¹⁰ мбар)  в камере рентгеновского фотоэлектронного спектрометра Specs PHOIBOS 150 MCD9. Рентгеновский источник работал на мощности 150 Вт, а время облучения достигало 300 минут — это значительно превышает необходимое время для получения РФЭС-спектра. Такой подход позволил осуществить контроль за изменением состава поверхности NaAlg прямо в процессе облучения.

В ходе экспериментов было установлено, что продолжительное облучение приводит к деградации NaAlg, что проявляется в заметном снижении отношения кислорода к углероду (О/С). Впервые было отмечено образование карбонатных и алленовых групп при рентгеновском облучении. Карбонатные группы могут выступать в качестве концевых групп при разрывах полимерной цепи, а алленовые группы формируются из-за выхода молекул воды в газовую фазу. При анализе интенсивностей отдельных пиков в спектре C1s в зависимости от времени облучения было замечено, что после 100 минут появляется пик, связанный с карбонатной группой. Кроме того, разложение материала сопровождалось изменением его цвета с белого на желто-коричневый. В ИК-спектре пленки NaAlg, облученной в течение 300 минут, также была обнаружена полоса поглощения при 1910 см⁻¹, что обычно указывает на присутствие алленовых групп.

В заключение, установлено, что NaAlg заметно деградирует при облучении мягкими рентгеновскими квантами в условиях сверхвысокого вакуума. Поэтому рекомендуется: А) не использовать длительные экспозиции при съемке его РФЭС-спектров; Б) избегать контакта NaAlg с источниками ионизирующего излучения для сохранения его полезных свойств.

Исследование проведено коллективом авторов ФИЦ ПХФ и МХ РАН: Евгений Кабачков – Лаборатория инженерии материалов для твердотельных устройств, Сергей Баскаков и Юрий Шульга – Группа спектроскопии наноматериалов

при участии других центров исследований: Институт физики твердого тела им. В.О. Осипьяна РАН, Черноголовка, РФ

Kabachkov E.N. [1,2],Baskakov S.A.,Shulga Y.M. // Degradation of Polymer Films of Sodium Alginate during Prolonged Irradiation with X-ray under Ultra-High Vacuum //Polymers, v.16, N.14, p.2072, Aug. 2024

https://doi.org/10.3390/polym16142072

О данном исследовании опубликован обзор, подготовленный пресс-службой РАН, в рубрике “Исследования”

https://t.me/rasofficial/10359

Энергетический сектор сегодня играет ключевую роль в решении глобальных и критических экологических задач, лидируя в инновациях и разработке новых энергетических технологий. Одним из многообещающих направлений являются исследования в области фильтрационного сжигания, которые активно проводятся на протяжении последних десятилетий. Эта технология демонстрирует свою техническую осуществимость для решения насущных энергетических и экологических проблем.

Одной из интереснейших областей является частичное окисление метана (CH4) в супердиабатических режимах с использованием реакторов с обратным потоком в пористых средах (РППС). Концепция таких реакторов существует уже несколько десятилетий и представляет собой устройства, изготовленные из инертного пористого материала с двумя входами и выходами. Благодаря высокой теплоемкости пористой матрицы они могут аккумулировать тепло, вырабатываемое в ходе экзотермических реакций, что позволяет использовать его для предварительного подогрева реагентов перед сгоранием.

Принцип работы этих реакторов основан на циклической смене подачи реактивов и вывода продуктов, что позволяет гибко управлять позицией зоны реакции в различных стехиометрических условиях и направлением потока. Это позволяет осуществлять рециркуляцию тепла, которая значительно превышает тепло, возвращаемое в реакторах с единым потоком, что, в свою очередь, ведет к увеличению уровня избытка энергии в системе. После реакции сгорания максимальная температура образующихся газов продолжает увеличиваться по мере их выхода, смещая область максимальных температур.

Совсем недавно исследования по этой технологии получили новый импульс благодаря многоразовым впрысковым конфигурациям, что открывает двери для разработки новых подходов в области теплообеспечения, производства синтетического газа из газификации различных видов топлива и конверсии газообразных топлив.

В ходе текущего исследования проводились эксперименты, направленные на изучение влияния пара и углекислого газа (CO2) на фильтрационное сгорание метана в реверсивном реакторе с пористой средой. Важной задачей было исследовать новые технологии производства энергии, особенно в свете того, что современная энергетика в значительной мере зависит от ископаемых видов топлива. Это обуславливает необходимость углубленного анализа процесса фильтрационного сгорания в установках РППС.

В результате эксперимента был проведен анализ тепловых профилей, выхода водорода и угарного газа, а также были оценены несколько конфигураций впрыска.

В исследовании принимал участие Е. Салганский  – Лаборатория горения в высокоскоростных потоках ФИЦ ПХФ  и МХ РАН в содружестве ученых из чилийского технического университета:

Факультет машиностроения и Кафедра химической и экологической инженерии из Технического университета Федерико Санта-Мария, Чили

Fierro M., Arriagada A., Araneda H., Rosas J., Subiabre G., Salgansky E. Toledo M. //Experimental investigation of steam and carbon dioxide influence on methane filtration combustion in a reversal flow porous media reactor // International Journal of Hydrogen Energy, v. 82, p. 134 – 142, 11 September 2024, Q1, IF=8.1

https://doi.org/10.1016/j.ijhydene.2024.07.363